Концентрации препаратов инсулина
Все инсулины, применяемые в настоящее время в США, выпускаются во флаконах по 10 мл при концентрации 100 единиц в мл. При необходимости введения меньших количеств гормона можно пользоваться одноразовыми шприцами на 0,3 мл, позволяющими точно отмерять дозы в 1 или 2 единицы. В редких случаях выраженной инсулинорезистентности, требующих введение больших количеств гормона, можно использовать регулярный инсулин в концентрации 500 единиц в мл, выпускаемый фирмой Eli Lilly.
Биодоступность
Выпускаются инсулины четырех основных видов: 1) быстродействующие аналоги инсулина, эффект которых при подкожном введении проявляется раньше и длится меньше, чем эффект регулярного инсулина; 2) бытродействующий регулярный инсулин; 3) нейтральный протамин-инсулин Хаге- дорна (НПХ) средней длительности действия и 4) длительно действующие аналоги инсулина.
Быстродействующие аналоги инсулина и регулярный инсулин выпускаются в виде прозрачных растворов с нейтральным pH и содержат небольшие количества цинка, повышающие стабильность препаратов. Длительно действующие аналоги также имеют вид прозрачных растворов; инсулин гларгин обладает кислым pH, тогда как инсулин де- темир — нейтральным. Инсулин НПХ выпускается в виде мутноватой суспензии с протамином в фосфатном буфере (pH нейтральный). Серия инсули- нов ленте (ультраленте и ленте) в США больше не используется. Все препараты инсулина применяются только подкожно, кроме регулярного инсулина, который можно вводить и внутривенно.
А. Быстродействующие аналоги инсулина
В инсулине лизпро (Хумалоге), получаемом рекомбинантным способом, изменено положение двух С-концевых аминокислотных остатков
В-цепи: пролин из положения В28 перемещен в положение В29, а лизин из положения В29 — в положение В28. В инсулине аспарт (Новологе) пролин в положении В28 заменен на аспарагиновую кислоту. Инсулин глулизин (Апидра) отличается от инсулина человека заменой аспарагина в положении ВЗ на лизин и лизина в положении В29 на глутаминовую кислоту. Все эти замены уменьшают способность инсулина образовывать гексамеры. При подкожном введении аналоги быстро диссоциируют на мономеры, которые легко всасываются, достигая максимальной концентрации в сыворотке уже в течение первого часа, тогда как гексамеры регулярного инсулина человека диссоциируют на мономеры и всасываются за гораздо большее время. Аминокислотные замены не препятствуют связыванию инсулина со своими рецепторами и не изменяют его t1/2 в плазме и имунногенности.
Клинические исследования показали, что оптимальные сроки подкожных инъекций быстродействующих аналогов и регулярного инсулина (в сравнимых дозах) составляют соответственно 20 и 60 минут перед приемом пищи. При использовании быстродействующих аналогов инсулина больным не приходится ждать целый час до еды, однако во избежание развития гипогликемии они должны помнить о необходимости быстрого приема достаточного количества легко усвояемых углеводов. Другое преимущество инсулина лизпро заключается в том, что его эффект продолжается примерно 4 часа независимо от дозы, тогда как длительность действия регулярного инсулина зависит от вводимой дозы.
Особенности строения инсулина лизпро препятствуют его взаимодействию с антителами к инсулину. Описаны случаи успешного использования этого препарата у больных с выраженной инсулинорези- стентностью (обусловленной антителами) или аллергическими реакциями на инсулин человека.
Б. Быстродействующие инсулины
Сахароснижающий эффект растворимого кристаллического цинк-инсулина после подкожного введения в обычных дозах (5-15 единиц) возникает через 30-60 минут, достигает максимума примерно через 2 часа и продолжается 6-8 часов. Регулярный инсулин — единственный препарат инсулина, который можно вводить внутривенно, что особенно важно при лечении диабетического ке- тоацидоза или при необходимости инсулиноте- рапии в послеоперационном периоде. Поскольку при внутривенном введении регулярный инсулин превращается в мономер и начинает действовать немедленно, использовать с этой целью более дорогие быстродействующие аналоги инсулина нецелесообразно.
Больным с выраженной инсулинорезистентно- стью рекомендуется препарат с концентрацией 500 единиц в мл, иначе пришлось бы вводить слишком большие объемы жидкости. Используют обычные инсулиновые или туберкулиновые шприцы. Во избежание передозировки необходимо тщательно регулировать как дозы, так и объемы вводимого раствора.
В. Инсулин средней длительности действия
Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ), или изофан, начинает действовать позднее, поскольку он представляет собой смесь двух частей растворимого кристаллического цинк-инсулина с одной частью протамин-цинк-инсулина. Препарат содержит протамин и инсулин в равных концентрациях. Его эффект начинается через 2-4 часа и достигает максимума обычно через 8-10 часов. Длительность действия составляет менее 24 часов (от 10 до 20 часов), и поэтому больным приходится вводить этот препарат не менее 2 раз в сутки.
В редких случаях в суспензии образуются хлопья, которые могут оседать на дно флакона. Поэтому НПХ лучше хранить в холодильнике и пользоваться одним и тем же флаконом не более 1 месяца. При применении денатурированного инсулина наблюдались случаи диабетического кетоацидоза.
Г. Длительно действующие аналоги инсулина
По данным одного клинического исследования, у больных сахарным диабетом 2 типа, получавшим инсулин гларгин, ретинопатия развивалась быстрее, чем у больных, получавших НПХ. В первом случае она наблюдалась у 7,5% больных, а во втором — только у 2,7%. Однако в других исследованиях эти данные не нашли подтверждения. Сродство инсулина гларгин к рецепторам ИФР-I in vitro в 6 раз превышает сродство нативного инсулина человека. Показано также, что гларгин оказывает большее митогенное влияние на клетки остеосаркомы человека, чем нативный инсулин. Учитывая малую концентрацию гларгина в крови, клиническое значение этих данных сомнительно.
Инсулин детемир лишен тирозина в положении 30 В-цепи, а к остатку лизина в положении 29 присоединена жирная кислота с 14 углеродными атомами (тетрадекановая). Это придает молекуле большую липофильность, а добавление цинка стабилизирует инсулин, способствуя образованию гексамеров в месте инъекции. Кроме того, своей жирной кислотой детемир связывается с альбумином плазмы, что увеличивает продолжительность его действия. Сродство детемира к инсулиновым рецепторам в 4-5 раз меньше, чем растворимого инсулина человека, и поэтому во флаконе на 100 единиц его концентрация составляет 2400 нмоль/мл, тогда как НПХ — только 600 нмоль/мл. Действие терапевтических доз инсулина детемир продолжается примерно 17 часов. Для создания его стабильной концентрации (покрывающей базальные потребности больных) рекомендуется вводить препарат 1 или 2 раза в сутки. Фармакодинамика детемира у одного и того же больного, по-видимому, более стабильна, чем НПХ или инсулина гларгин. Как показывают исследования in vitro, на связывание инсулина детемир с альбумином не влияет присутствие жирных кислот или других связывающих инсулин белков. Поскольку число связывающих мест на альбумине очень велико (~ 400000), соотношение связанного и свободного инсулина детемир в крови должно оставаться постоянным, даже в условиях гипоальбуминемии.
Д. Смеси инсулинов
Инсулины средней длительности действия достигают нужного терапевтического уровня в крови лишь через несколько часов после введения. Поэтому больные диабетом 1 типа нуждаются перед приемами пищи в дополнительных инъекциях
регулярного инсулина или инсулинов лизпро и аспарт. Для удобства регулярный инсулин и НПХ вводят подкожно в одном шприце перед завтраком и ужином. Рекомендуется вначале набирать в шприц регулярный инсулин, а затем уже НПХ. Не следует пытаться смешивать эти инсулины в шприце, и инъекцию следует делать сразу же после его заполнения. Больным с нарушенным зрением или недостаточно умелым назначают стабильные смеси инсулинов (70% НПХ и 30% регулярного или по 50% каждого). Такие смеси выпускаются под названием Новолин 70:30 (Novo Nordisk) и Ху- мулин 70:30 и 50:50 (Eli Lilly).
Широкое использование быстродействующих аналогов инсулина перед едой показало, что для оптимизации контроля гликемии между приемами пищи эти препараты необходимо комбинировать с инсулинами среднего или длительного действия. Скорость всасывания инсулина лизпро не меняется при его смешивании с инсулином НПХ. Однако такая смесь нестабильна, поскольку инсулин лизпро вытесняет нативный инсулин человека из комплекса с протамином, и со временем соотношение лизпро и нативного инсулина в смеси меняется. Этого недостатка лишен препарат NPL (нейтральный протамин лизпро), который в настоящее время выпускается под названиями Хумалог Микс 75/25 и Хумалог Микс 50/50. Такие смеси начинают действовать быстрее, чем смесь 70% НПХ с 30% регулярного инсулина, и их можно вводить за 15 минут до еды или даже после ее начала. Существует и смесь, состоящая из 70% инсулина аспарт прота- мина с 30% инсулина аспарт (НовоЛогМикс 70/30). Основные преимущества этих новых комбинированных препаратов заключаются в том, что их можно вводить в первые 15 минут после начала еды, и они сильнее ограничивают повышение уровня глюкозы в крови после приема богатой углеводами пищи. Однако они снижают уровень НЬА1с в той же степени, что и смесь 70% НПХ с 30% регулярного инсулина.
Длительно действующие аналоги инсулина нельзя быстро смешивать ни с регулярным инсулином, ни с быстродействующими его аналогами.