Концентрации препаратов инсулина. Биодоступность - Медицинский справочник
Ошибка
  • JUser: :_load: Не удалось загрузить пользователя с ID: 572

Концентрации препаратов инсулина. Биодоступность

Категория: Эндокринология

Концентрации препаратов инсулина

Все инсулины, применяемые в настоящее время в США, выпускаются во флаконах по 10 мл при концентрации 100 единиц в мл. При необходимо­сти введения меньших количеств гормона можно пользоваться одноразовыми шприцами на 0,3 мл, позволяющими точно отмерять дозы в 1 или 2 еди­ницы. В редких случаях выраженной инсулинорезистентности, требующих введение больших коли­честв гормона, можно использовать регулярный инсулин в концентрации 500 единиц в мл, выпускаемый фирмой Eli Lilly.

Биодоступность

Выпускаются инсулины четырех основных ви­дов: 1) быстродействующие аналоги инсулина, эф­фект которых при подкожном введении проявляет­ся раньше и длится меньше, чем эффект регулярно­го инсулина; 2) бытродействующий регулярный инсулин; 3) нейтральный протамин-инсулин Хаге- дорна (НПХ) средней длительности действия и 4) длительно действующие аналоги инсулина.

Быстродействующие аналоги инсулина и регу­лярный инсулин выпускаются в виде прозрачных растворов с нейтральным pH и содержат неболь­шие количества цинка, повышающие стабильность препаратов. Длительно действующие аналоги так­же имеют вид прозрачных растворов; инсулин гларгин обладает кислым pH, тогда как инсулин де- темир — нейтральным. Инсулин НПХ выпускается в виде мутноватой суспензии с протамином в фос­фатном буфере (pH нейтральный). Серия инсули- нов ленте (ультраленте и ленте) в США больше не используется. Все препараты инсулина приме­няются только подкожно, кроме регулярного инсу­лина, который можно вводить и внутривенно.

А. Быстродействующие аналоги инсулина

В инсулине лизпро (Хумалоге), получаемом рекомбинантным способом, изменено положе­ние двух С-концевых аминокислотных остатков

В-цепи: пролин из положения В28 перемещен в по­ложение В29, а лизин из положения В29 — в поло­жение В28. В инсулине аспарт (Новологе) пролин в положении В28 заменен на аспарагиновую кисло­ту. Инсулин глулизин (Апидра) отличается от ин­сулина человека заменой аспарагина в положении ВЗ на лизин и лизина в положении В29 на глутами­новую кислоту. Все эти замены уменьшают способ­ность инсулина образовывать гексамеры. При под­кожном введении аналоги быстро диссоциируют на мономеры, которые легко всасываются, дости­гая максимальной концентрации в сыворотке уже в течение первого часа, тогда как гексамеры регу­лярного инсулина человека диссоциируют на мо­номеры и всасываются за гораздо большее время. Аминокислотные замены не препятствуют связы­ванию инсулина со своими рецепторами и не изме­няют его t1/2 в плазме и имунногенности.

Клинические исследования показали, что оп­тимальные сроки подкожных инъекций быстро­действующих аналогов и регулярного инсулина (в сравнимых дозах) составляют соответственно 20 и 60 минут перед приемом пищи. При использо­вании быстродействующих аналогов инсулина больным не приходится ждать целый час до еды, однако во избежание развития гипогликемии они должны помнить о необходимости быстрого прие­ма достаточного количества легко усвояемых уг­леводов. Другое преимущество инсулина лизпро заключается в том, что его эффект продолжается примерно 4 часа независимо от дозы, тогда как длительность действия регулярного инсулина за­висит от вводимой дозы.

Особенности строения инсулина лизпро препят­ствуют его взаимодействию с антителами к инсули­ну. Описаны случаи успешного использования этого препарата у больных с выраженной инсулинорези- стентностью (обусловленной антителами) или ал­лергическими реакциями на инсулин человека.

Б. Быстродействующие инсулины

Сахароснижающий эффект растворимого кри­сталлического цинк-инсулина после подкожного введения в обычных дозах (5-15 единиц) возника­ет через 30-60 минут, достигает максимума при­мерно через 2 часа и продолжается 6-8 часов. Регулярный инсулин — единственный препарат инсу­лина, который можно вводить внутривенно, что особенно важно при лечении диабетического ке- тоацидоза или при необходимости инсулиноте- рапии в послеоперационном периоде. Поскольку при внутривенном введении регулярный инсулин превращается в мономер и начинает действовать немедленно, использовать с этой целью более доро­гие быстродействующие аналоги инсулина нецеле­сообразно.

Больным с выраженной инсулинорезистентно- стью рекомендуется препарат с концентрацией 500 единиц в мл, иначе пришлось бы вводить слиш­ком большие объемы жидкости. Используют обыч­ные инсулиновые или туберкулиновые шприцы. Во избежание передозировки необходимо тщатель­но регулировать как дозы, так и объемы вводимого раствора.

В.    Инсулин средней длительности действия

Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ), или изофан, начинает действовать позднее, по­скольку он представляет собой смесь двух частей растворимого кристаллического цинк-инсулина с одной частью протамин-цинк-инсулина. Препа­рат содержит протамин и инсулин в равных кон­центрациях. Его эффект начинается через 2-4 часа и достигает максимума обычно через 8-10 часов. Длительность действия составляет менее 24 часов (от 10 до 20 часов), и поэтому больным приходится вводить этот препарат не менее 2 раз в сутки.

В редких случаях в суспензии образуются хло­пья, которые могут оседать на дно флакона. Поэто­му НПХ лучше хранить в холодильнике и пользо­ваться одним и тем же флаконом не более 1 месяца. При применении денатурированного инсулина на­блюдались случаи диабетического кетоацидоза.

Г. Длительно действующие аналоги инсулина

По данным одного клинического исследования, у больных сахарным диабетом 2 типа, получавшим инсулин гларгин, ретинопатия развивалась быст­рее, чем у больных, получавших НПХ. В первом случае она наблюдалась у 7,5% больных, а во вто­ром — только у 2,7%. Однако в других исследовани­ях эти данные не нашли подтверждения. Сродство инсулина гларгин к рецепторам ИФР-I in vitro в 6 раз превышает сродство нативного инсулина че­ловека. Показано также, что гларгин оказывает большее митогенное влияние на клетки остеосар­комы человека, чем нативный инсулин. Учитывая малую концентрацию гларгина в крови, клиниче­ское значение этих данных сомнительно.

Инсулин детемир лишен тирозина в положе­нии 30 В-цепи, а к остатку лизина в положении 29 присоединена жирная кислота с 14 углеродными атомами (тетрадекановая). Это придает молекуле большую липофильность, а добавление цинка стабилизирует инсулин, способствуя образованию гексамеров в месте инъекции. Кроме того, своей жирной кислотой детемир связывается с альбуми­ном плазмы, что увеличивает продолжительность его действия. Сродство детемира к инсулиновым рецепторам в 4-5 раз меньше, чем растворимого инсулина человека, и поэтому во флаконе на 100 единиц его концентрация составляет 2400 нмоль/мл, тогда как НПХ — только 600 нмоль/мл. Действие терапевтических доз ин­сулина детемир продолжается примерно 17 часов. Для создания его стабильной концентрации (по­крывающей базальные потребности больных) ре­комендуется вводить препарат 1 или 2 раза в су­тки. Фармакодинамика детемира у одного и того же больного, по-видимому, более стабильна, чем НПХ или инсулина гларгин. Как показывают ис­следования in vitro, на связывание инсулина дете­мир с альбумином не влияет присутствие жирных кислот или других связывающих инсулин белков. Поскольку число связывающих мест на альбуми­не очень велико (~ 400000), соотношение связан­ного и свободного инсулина детемир в крови должно оставаться постоянным, даже в условиях гипоальбуминемии.

Д. Смеси инсулинов

Инсулины средней длительности действия дос­тигают нужного терапевтического уровня в крови лишь через несколько часов после введения. По­этому больные диабетом 1 типа нуждаются перед приемами пищи в дополнительных инъекциях

регулярного инсулина или инсулинов лизпро и ас­парт. Для удобства регулярный инсулин и НПХ вводят подкожно в одном шприце перед завтраком и ужином. Рекомендуется вначале набирать в шприц регулярный инсулин, а затем уже НПХ. Не следует пытаться смешивать эти инсулины в шприце, и инъекцию следует делать сразу же по­сле его заполнения. Больным с нарушенным зрени­ем или недостаточно умелым назначают стабиль­ные смеси инсулинов (70% НПХ и 30% регулярно­го или по 50% каждого). Такие смеси выпускаются под названием Новолин 70:30 (Novo Nordisk) и Ху- мулин 70:30 и 50:50 (Eli Lilly).

Широкое использование быстродействующих аналогов инсулина перед едой показало, что для оптимизации контроля гликемии между приемами пищи эти препараты необходимо комбинировать с инсулинами среднего или длительного действия. Скорость всасывания инсулина лизпро не меняет­ся при его смешивании с инсулином НПХ. Однако такая смесь нестабильна, поскольку инсулин лиз­про вытесняет нативный инсулин человека из ком­плекса с протамином, и со временем соотношение лизпро и нативного инсулина в смеси меняется. Этого недостатка лишен препарат NPL (нейтраль­ный протамин лизпро), который в настоящее время выпускается под названиями Хумалог Микс 75/25 и Хумалог Микс 50/50. Такие смеси начинают дей­ствовать быстрее, чем смесь 70% НПХ с 30% регу­лярного инсулина, и их можно вводить за 15 минут до еды или даже после ее начала. Существует и смесь, состоящая из 70% инсулина аспарт прота- мина с 30% инсулина аспарт (НовоЛогМикс 70/30). Основные преимущества этих новых комбиниро­ванных препаратов заключаются в том, что их мож­но вводить в первые 15 минут после начала еды, и они сильнее ограничивают повышение уровня глюкозы в крови после приема богатой углеводами пищи. Однако они снижают уровень НЬА в той же степени, что и смесь 70% НПХ с 30% регулярного инсулина.

Длительно действующие аналоги инсулина нельзя быстро смешивать ни с регулярным инсули­ном, ни с быстродействующими его аналогами.

Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить