Метод выбора в лечении инсулинсекретирующих опухолей — хирургическая резекция.
А. Хирургическое лечение
Резекция инсулиномы должна производиться только хирургом, приобретшим опыт в удалении островковоклеточных опухолей, поскольку из-за небольших размеров пальпировать их бывает очень трудно. Если локализация инсулиномы установлена до операции, а само вмешательство осуществляется опытным хирургом под контролем УЗИ, то успех достигается почти в 97% случаев. Однако в клиниках с меньшим опытом хирургического лечения этих редких опухолей эффективность операции, к сожалению, далеко не столь высока.
После мобилизации, осмотра и ощупывания поджелудочной железы проводят интраопераци- онное УЗИ, помогающее определить локализацию опухоли и дающее хирургу уверенность в отсутствии дополнительных очагов. Кроме того, интраопе- рационное УЗИ позволяет установить расположение главного протока поджелудочной железы по отношению к опухоли, чтобы не повредить его во время операции.
Опухоль стараются энуклеировать, если только она не имеет признаков злокачественности (например, очень плотная или инфильтрирует железу). Если она расположена в теле или хвосте железы, а ее энуклеация по каким-то причинам представляется невозможной, проводят дистальную резекцию, стараясь сохранить селезенку.
При одиночной опухоли в теле или хвосте поджелудочной железы удавалось энуклеировать ее лапароскопически под контролем УЗИ, но если при лапароскопии опухоль обнаружена в головке железы, необходим открытый доступ, снижающий риск повреждения главного протока.
- Предоперационная подготовка. У большинства больных с инсулинсекретирующими опухолями нормогликемию обеспечивает прием диазоксида — мощного ингибитора секреции инсулина. Он действует путем открытия АТФ-зависимых калиевых каналов в (3-клетках, что приводит к деполяризации их мембраны. Это уменьшает поступление в клетки кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы и, тем самым, снижает секрецию инсулина. При необходимости отложить операцию применение диазоксида позволяет предотвратить приступы гипогликемии или, хотя бы, снизить их частоту. Обычно достаточно принимать по 300-400 мг диазоксида в сутки (дробно), но иногда дозу приходится увеличивать до 800 мг в сутки. В США этот препарат выпускается в жидкой форме (50 мг/мл). Побочные его эффекты включают отеки вследствие задержки натрия (что, как правило, требует одновременного приема тиазидных диуретиков), раздражение желудка и легкий гирсутизм.
- Интраоперационное ведение.
а) Инфузия глюкозы в ходе операции. Для поддержания нормогликемии в ходе операции необходимо внутривенно вводить 5% или 10% раствор глюкозы. Скорость инфузии контролируют частыми определениями уровня глюкозы в крови больного, что позволяет избежать гипогликемии, особенно при пальпации инсулиномы перед ее удалением.
б) Диазоксид. Если в процессе предоперационной подготовки больной реагирует на диазоксид, то его нужно принять и в день операции, так как этот препарат значительно уменьшает потребность в дополнительной глюкозе и снижает риск гипогликемии в ходе оперативного вмешательства, не маскируя повышения уровня глюкозы в крови после успешной операции.
Послеоперационная гипергликемия. Гипергликемия может сохраняться в течение нескольких дней после операции. Это, вероятно, обусловлено отеком и воспалением поджелудочной железы, связанным с ее травмой во время удаления инсулиномы. Однако играют роль и другие факторы — повышение уровня контррегуляторных гормонов вследствие хирургического стресса, хроническая «снижающая регуляция» инсулиновых рецепторов (из-за ранее повышенной секреции инсулина опухолью) и угнетение функции нормальных |3-клеток длительной гипогликемией.
Если содержание глюкозы в плазме превышает 300 мг% (16,7 ммоль/л), можно вводить небольшие дозы регулярного инсулина (каждые 4-6 часов подкожно), но в большинстве случаев секреция инсулина восстанавливается уже через 48-72 часа после операции, и потребность в заместительной инсулинотерапии очень невелика.
Невозможность обнаружить опухоль во время операции. Примерно у 2-5% больных с биохимически подтвержденной автономной секрецией инсулина при диагностической лапаротомии, даже с помощью УЗИ, опухоль найти не удается. В таких случаях опухоль чаще всего локализована в головке поджелудочной железы, где ее труднее всего обнаружить хирургу. Дистальная резекция двух третей железы «вслепую» редко оказывается успешной, и большинство хирургов не рекомендуют эту операцию. Полная панкреатэктомия весьма опасна, и ее также считают неоправданной. Таких больных следует лечить диазоксидом, периодически повторяя попытки визуализации опухоли.
Б. Медикаментозное лечение
У больных с неоперабельным функционально активным раком из островковых клеток, а также у тех, кому операция противопоказана, лечением выбора является терапия диазоксидом. Нескольких больных удавалось лечить таким образом более 10 лет без явных побочных эффектов. Для предотвращения отеков и гиперкалиемии при терапии диазоксидом, равно как и для потенцирования его гипергликемического действия, следует назначать гидрохлортиазид по 25-50 мг в сутки. Поддержанию нормогликемии способствует также частый (каждые 2-3 часа) прием углеводной пищи, хотя это может стать причиной ожирения.
При побочных реакциях на диазоксид (желудочно-кишечных расстройствах, гирсутизме или отеках) можно попытаться заменить его на антагонист кальция — верапамил (по 80 мг внутрь каждые 8 часов). Показано, что верапамил ингибирует секрецию инсулина клетками инсулиномы in vitro.
Для торможения секреции гормонов многими эндокринными опухолями используют длительно действующий аналог соматостатина октреотид, однако при инсулиномах его эффективность невелика. Из пяти обнаруженных у человека рецепторов соматостатина (SSTR) SSTR2, преобладающий на клетках передней доли гипофиза, обладает гораздо большим сродством к октреотиду, чем SSTR5, который преимущественно экспрессируется в поджелудочной железе. Поэтому октреотид значительно более эффективен при акромегалии, чем при инсулиномах, за исключением тех редких случаев, когда клетки этой опухоли экспрессируют и SSTR2. Подкожные инъекции октреотида (дважды в сутки) в сочетании с частым приемом углеводов иногда предотвращают приступы гипогликемии у больных с инсулиномой после безуспешной хирургической операции и непереносимости или неэффективности диазоксида и верапамила.
При островковоклеточном раке поджелудочной железы с успехом применяется стрептозотоцин. Введение цитотоксических доз этого препарата в артерию железы позволяет избежать поражения почек, которое наблюдалось ранее при системном введении стрептозотоцина. Доброкачественные опухоли практически не поддаются стрептозотоци- новой терапии.