Врожденный гиперинсулинизм.

Как и у взрослых, самой частой причиной по­стоянной гипогликемии у новорожденных и детей является гиперинсулинизм. Однако если у взрос­лых он чаще всего обусловлен инсулинсекретирующей аденомой, то у новорожденных в его осно­ве лежат генетические нарушения. Это состояние называли постоянной гиперинсулинемической ги­погликемией новорожденных или синдромом дисрегуляции островковой функции, но затем за ним закрепилось название врожденного гиперинсулинизма. Преходящий врожденный гиперинсули­низм часто наблюдается в неонатальном периоде, но постоянный — встречается редко (примерно в 1 случае на 50000 новорожденных). Вначале его относили на счет порока развития островков под­желудочной железы — незидиобластоза (образова­ния эндокринных клеток из клеток панкреатиче­ских протоков). Однако, как теперь известно, незидиобластоз — это нормальный для первого года жизни процесс. В настоящее время считается, что в основе врожденного гиперинсулинизма могут лежать дефекты, по меньшей мере, семи разных ге­нов, но более чем в 50% случаев генетические де­фекты остаются невыясненными. Своевременная диагностика врожденного гиперинсулинизма и его интенсивное лечение позволяют предотвратить хронические неврологические осложнения.

Усиленная секреция инсулина и гипогликемия у новорожденных и детей встречается при многих состояниях, которые подробнее рассматриваются далее.

Транзиторный гиперинсулинизм

А. Новорожденные от больных сахарным диабетом матерей

При плохо компенсированном сахарном диабе­те у беременной женщины плод постоянно нахо­дится под влиянием материнской гипергликемии, что приводит повышению у него секреции инсули­на, а отсюда — к макросомии. Повышенная секре­ция инсулина сохраняется и в течение нескольких дней после рождения, определяя высокий риск раз­вития гипогликемии. Таких детей следует начинать кормить рано и часто или вводить им внутривенно глюкозу, пока секреция инсулина не придет в нор­му (обычно через 1-2 дня).

Дествующая на сайте система онлайн-тестирования поможет эндокринологам и другим специалистам подготовится к аттестационным экзаменам.

Б. Малый для гестационного возраста вес, асфиксия и другие состояния новорожденных

У детей, родившихся с малым для гестационно­го возраста весом или с асфиксией в родах (обыч­но при токсемии у матери) часто отмечается гипе­ринсулинизм. Гиперинсулинизм обнаруживали также у новорожденных с тяжелой гемолитиче­ской болезнью, сепсисом, геморрагическим ин­сультом и родовой травмой. Уровень глюкозы в крови при всех этих состояниях обычно норма­лизуется через несколько дней или недель, но ино­гда гипогликемия сохраняется 2-3 месяца. У не­которые новорожденных с синдромами Беквита-Видемана и Сотоса (церебральный гигантизм) транзиторный гиперинсулинизм с гипогликемией связан с гиперплазией b-клеток.

Постоянный гиперинсулинизм

Постоянный врожденный гиперинсулинизм может иметь несколько генетических причин, ко­торые рассматриваются далее. Разные формы этого состояния можно классифицировать по срокам на­чала (вскоре после рождения или через месяцы и годы), по способам наследования (аутосомно-ре- цессивном или доминантном) и по морфологиче­ским особенностям гиперплазии островковой тка­ни (очаговая или диффузная). В данном разделе все эти формы разделены на группы, связанные с дефектами АТФ-зависимых калиевых каналов в b-клетках поджелудочной железы, с нарушением внутриклеточного метаболизма и с рядом прочих дефектов.

А. Дефекты клеточных каналов

Сульфонилмочевинный рецептор и Kir6.2. Наиболее часто врожденный гиперинсулинизм связан, по-видимому, с дефектами АТФ-зависи­мых калиевых каналов в |3-клетках поджелудоч­ной железы. Эти каналы состоят из двух белков — сульфонилмочевинного рецептора (SUR), который является членом суперсемейства кассетных АТФ-связывающих белков, и Kir6.2, принадле­жащего к семейству калиевых каналов, направ­ляющих калиевый ток внутрь клетки. При повы­шении уровня АТФ в клетке эти каналы закрыва­ются, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и секреции инсулина (см. гл. 8). Де­фекты любого из компонентов калиевых каналов сопровождаются их закрытием, и секреция инсу­лина продолжается, даже при низкой концентра­ции глюкозы.

Два гена, кодирующих компоненты калиевых каналов, расположены тандемно на хромосоме 11р15. Различные их мутации чаще обнаруживают­ся в гене SUR, чем в Kir6.2, и наследуются обычно аутосомно-рецессивным способом, хотя описано и доминатное наследование. Результаты секвени- рования продуктов этих генов представляют не только академический интерес. Носители мута­ций SUR или Kir6.2 часто плохо поддаются медика­ментозной терапии. Поэтому знание характера де­фекта влияет на выбор лечения и позволяет инфор­мировать родителей о риске для будущих детей. Дефекты АТФ-зависимых калиевых каналов обыч­но проявляются раньше, чем другие формы посто­янного гиперинсулинизма, и более выраженными клиническими симптомами, включая макросомию. Для устранения тяжелой гипогликемии новорож­денных в этих случаях приходится внутривенно вводить глюкозу с высокой скоростью. Восстанов­ление нормогликемии требует, как правило, панкреатэктомии.

Очаговая гиперплазия островковой ткани. Описаны две гистологически разные формы врож­денного гиперинсулинизма: диффузная, на долю которой, по разным данным, приходится 35-70% случаев, и очаговая (фокальная аденоматозная ги­перплазия). Очаговую форму диагностируют по результатам анализа крови из панкреатических вен и экстренного гистологического исследования во время операции. В отличие от диффузной фор­мы, при которой все островки Лангерганса, незави­симо от размеров, содержат гипертрофированные (3-клетки, для очаговой — характерен отдельный гиперплазированный островок с гипертрофиро­ванными [3-клетками, содержащими гигантские ядра. Очаговый дефект объясняется с позиций двухударной модели, согласно которой у ребенка с уже имеющимся отцовским мутантным аллелем одного из генов АТФ-зависимых калиевых каналов из-за последующей соматической мутации теряет­ся гетерозиготность по короткому плечу материн­ской хромосомы 11, что приводит к снижению дозы гена (генов) этого участка. Различия между двумя формами врожденного гиперинсулинизма имеют значение для выбора терапии, поскольку при оча­говой форме можно ограничиться лишь частичной панкреатэктомией, тогда как диффузная — требует практически полного удаления поджелудочной железы.

Б. Дефекты метаболизма

Второй по частоте причиной врожденного гипер­инсулинизма являются активирующие мутации гена глутаматдегидрогеназы (ГДГ), наследуемые как аутосомно-доминантный признак. ГДГ катали­зирует окислительное дезаминирование глутамата с превращением его в а-кетоглутарат. Активирую­щие мутации гена этого фермента снижают чувстви­тельность последнего к его аллостерическому инги­битору гуанозинтрифосфату и повышают чувстви­тельность к аллостерическому активатору лейцину. При повышении активности ГДГ увеличивается продукция а-кетоглутарата, окисление которого в цикле Кребса приводит к большей генерации АТФ, а это, в свою очередь, активирует АТФ-зависимые калиевые каналы, приводя к деполяризации мембраны (3-клеток и секреции инсулина. ГДГ экс­прессируется и в гепатоцитах, где окисление глута­мата приводит к образованию аммиака. Поэтому одним из главных признаков этого синдрома явля­ется увеличение концентрации аммиака, которая в 3-5 раз превышает норму. Гиперинсулинизм у больных с мутациями гена ГДГ обычно выражен слабее, чем при дефектах АТФ-зависимых калие­вых каналов, и часто проявляется позднее. Гипог­ликемия обычно возникает после еды, особенно при потреблении белковой пищи, но бывает и тощаковой. Такие больные, как правило, поддаются лечению диазоксидом, а многие способны обхо­диться без всякой терапии.

Описано и состояние, при котором гиперинсу­линизм регистрируется после физической нагруз­ки. Генетическая причина этого состояния неиз­вестна, хотя оно также может быть связано с мета­болическим дефектом. Заболевание протекает легче, чем упомянутые выше, никогда не проявля­ется в неонатальном периоде и не сопровождается тощаковой гипогликемией. Недавнее исследова­ние двух крупных семей свидетельствует об ауто- сомно-доминантном наследовании этой патологии. Тот факт, что гиперинсулинизм возникает не толь­ко после физической нагрузки, но и после инфузии пирувата, позволяет считать его причиной нару­шение транспорта или метаболизма пирувата в b-клетках.

Еще одна аутосомно-рецессивная форма врож­денного гиперинсулинизма связана с мутациями гена, кодирующего дегидрогеназу короткоцепочеч­ного L-3-гидроксиацил-КоА, которая катализиру­ет предпоследнюю стадию (3-окисления жирных кислот. Однако пока неясно, каким образом нару­шение активности этого фермента приводит к вро­жденному гиперинсулинизму.

Отмечено сцепление врожденного гиперинсу­линизма и с наследственными нарушениями про­цессов гликозилирования белков. Механизм оста­ется неясным. Возможным объяснением служит чрезмерное гликозилирование SUR, нарушающее его перемещение из цитоплазмы в клеточную мем­брану. Тем не менее такие больные поддаются лече­нию диазоксидом, т.е. некоторые АТФ-зависимые калиевые каналы, по-видимому, все же достигают поверхности клеток. Для носителей этого дефекта характерны мультисистемные расстройства, вклю­чая неврологические нарушения.

Несмотря на успехи в выяснении причин вро­жденного гиперинсулинизма у детей, почти в 50% случаев его генетическая основа остается неиз­вестной.

Клинические проявления

Кардинальные симптомы гиперинсулинизма ы с повторными приступами гипогликемии, которые могут возникать в любое время после рождения и продолжаться в течение нескольких лет, либо проявляются в более позднем возрасте (что зависит от характера и тяжести молекулярных де­фектов). У взрослых людей симптомы гипоглике­мии обусловлены адренергическими реакциями на нейроглюкопению, но в младенчестве симптомы гораздо менее специфичны. Гипогликемия может проявляться тремором, цианозом, гипонатриемией, апноэ или неравномерным дыханием, сонливо­стью, апатией, вялостью, отказом от кормления, криком и судорогами. Иногда, даже при выражен­ной гипогликемии, ее явные симптомы у новорож­денных отсутствуют.

Диагностика

Дифференциальная диагностика гипогликемии у новорожденных занимает много времени. Она может быть связана с недостаточностью контррегу­ляторных гормонов (ГР, АКТГ, глюкокортикои- дов), дефектами глюконеогенеза, синтеза и распада гликогена, а также с нарушениями жирового обме­на. Гиперинсулинизм следует подозревать у ребен­ка в тех случаях, когда для купирования гипоглике­мии приходится внутривенно вводить глюкозу с высокой скоростью (12-30 мг/кг в минуту). Еще одним указанием является макросомия, хотя этот признак непостоянен. Решающим этапом диагно­стического исследования является выявление «критических» уровней глюкозы, инсулина, ГР, кортизола, газов крови, лактата, свободных жир­ных кислот и (3-оксибутирата в крови во время при­ступа гипогликемии. Содержание кетоновых тел следует определять в первой после приступа пор­ции мочи, а уровень инсулина — во время несколь­ких приступов, так как при каждом отдельном при­ступе его концентрация может быть повышена в недостаточной для диагноза степени. Отсутствие резкого повышения уровня инсулина во время приступа — еще не основание для отказа от диагно­за. У взрослых больных основные признаки гиперинсулинизма включают присутствие измери­мых количеств инсулина в сыворотке на фоне кон­центрации глюкозы ниже 40 мг%, низкий или не поддающийся измерению уровень кетоновых тел и свободных жирных кислот и усиленную реак­цию глюкозы крови (возрастание более чем на 30 мг%) на парентеральное введение глюкагона. Глюкозу следует определять каждые 15 минут в течение 45 минут после инъекции глюкагона. Диагноз подтверждает также низкий уровень ИФР-связывающего белка (ИФРСБ)-1, посколь­ку инсулин ингибирует его продукцию печенью.

Лечение

А. Медикаментозная терапия

Лечение врожденного гиперинсулинизма оста­ется одной из наиболее трудных проблем для педи- атра-эндокринолога. Таких детей необходимо гос­питализировать в специализированные клиники, имеющие опыт их лечения. Для подержания нор- могликемии часто приходится внутривенно вво­дить глюкозу с высокой скоростью, что требует ка­тетеризации центральных вен. Необходимо также постоянно следить за уровнем глюкозы в крови и располагать возможностью лабораторных анали­зов, а также хирургического вмешательства.

Гипогликемия у новорожденных требует весьма агрессивных мер, иначе возможны ее хронические неврологические осложнения. Дети до 5-6-летнего возраста, по-видимому, гораздо более уязвимы в этом отношении, чем взрослые. Особенно высо­кий риск неврологических последствий гипоглике­мии характерен для гиперинсулинизма, так как в этом случае отсутствует возможность использо­вания кетоновых тел в качестве альтернативного источника питания. Задача заключается в поддер­жании уровня глюкозы в крови выше 60 мг% в ус­ловиях нормального возрастного режима кормле­ния ребенка. При правильном лечении дети долж­ны выдерживать 4-6 часов голода без приступов гипогликемии. В отдельных случаях при отказе от кормления или при интеркуррентных заболева­ниях, для предотвращения гипогликемии прихо­дится накладывать гастростому, чтобы вводить пищу регулярно.

В острых случаях стабилизация гликемии может потребовать инфузии глюкозы со скоростью 20-30 мг/кг в минуту, т.е. гораздо большей, чем не­обходимо большинству новорожденных (4-8 мг/кг в минуту). В некоторых клиниках используют час­тое или постоянное кормление через желудочный зонд или гастростому. В лечении гиперинсулинеми­ческой гипогликемии применяют также медикамен­тозные средства.

Диазоксид. В тех случаях, когда новорож­денный нуждается в постоянной инфузии глюко­зы, средством выбора является диазоксид. Этот препарат повышает уровень глюкозы в крови, поддерживая АТФ-зависимые калиевые каналы в открытом состоянии, что препятствует деполяризации мембраны (3-клеток и секреции ин­сулина. Полный эффект диазоксида возможен лишь при сохранении функции белков SUR и Kir6.2. Диазоксид стимулирует также выброс катехоламинов, которые подавляют секрецию ин­сулина и препятствуют его периферическим эффектам. Начальная суточная доза диазоксида со­ставляет 10-15 мг/кг (максимум 20 мг/кг); ее раз­деляют на 3 приема (каждые 8 часов). Если препарат действует, то его положительный эффект обычно регистрируется в первые 48 часов. Среди побочных реакций на диазоксид особого внимания требует задержка жидкости, которую можно пре­дотвратить одновременным введение хлортиазида. Иногда наблюдаются гипертрихоз и огрубление черт лица, требующие отмены диазоксида. Гиперу- рикемия, лейкопения и тромбоцитопения развива­ются редко, но все же оправдывают частые анализы сыворотки. Диазоксид обладает и антигипертен- зивным действием, хотя при приеме препарата внутрь оно практически не проявляется.

По разным данным, диазоксид эффективен только у 30-50% больных с гиперинсулинизмом. Он особенно слабо действует при гиперинсулинизме, проявляющемся сразу после рождения, т.е. при наиболее тяжелых дефектах АТФ-зависимых ка­лиевых каналов. Таким образом, поиск возможных мутаций в генах SUR или Kir6.2 позволяет предви­деть реакцию на медикаментозную терапию и опре­делить необходимость в хирургическом вмеша­тельстве.

Аналоги соматостатина. Взаимодействуя с рецепторами, сопряженными G-белком, сомато- статин снижает содержание кальция в клетках и обусловливает гиперполяризацию мембраны р-клеток, приводя к торможению секреции инсу­лина. Т_1/2 соматостатина составляет всего 1-3 ми­нуты, но его синтетический аналог октреотид можно вводить с интервалами до 8 часов или пу­тем постоянной подкожной инфузии. Нередко реакция наблюдается при применении октреотида уже в начальной дозе 5-10 мкг/кг в сутки, но из-за привыкания к препарату его суточную дозу иногда приходится увеличивать до 40 мкг/кг, Некоторые рекомендуют добавлять октреотид в случаях недостаточной эффективности диазок­сида. Однако это далеко не всегда обеспечивает оптимальный контроль гликемии, и приходится производить частичную панкреатэктомию.  В некоторых случаях одно только применение октреотида обес­печивает длительный (более 5 лет) положитель­ный эффект.

Кратковременные побочные реакции обычно самопроизвольно исчезают в первые несколько не­дель терапии. Октреотид снижает перфузию орга­нов брюшной полости, сократимость желчного пу­зыря и секрецию желчи. Иногда он вызывает рвоту, метеоризм и стеаторею. В дальнейшем увеличива­ется риск развития желчнокаменной болезни. Воз­можность ингибирующего действия на другие эндокринные железы (гипофиз, надпочечники и щитовидную железу) заставляет опасаться дли­тельного применения октреотида, хотя, по данным ряда центров, многолетнее использование этого препарата не сопровождалось сколько-нибудь серьезными гормональными нарушениями.

1.  Глюкагон. Для начальной стабилизации со­стояния ребенка с гипогликемией в реанимацион­ных отделениях, а также при предоперационной подготовке используют глюкагон. Он усиливает печеночную продукцию глюкозы и весьма эффек­тивен у таких больных, поскольку их печень содер­жит большие запасы гликогена. При тяжелой ги­погликемии одномоментно вводят 0,2 мг глюкаго­на внутривенно, а затем продолжают его инфузию со скоростью 2-10 мг/кг в час. При повторных ги- погликемических приступах можно вводить глю­кагон на дому внутримышечно. Попытки постоян­ной подкожной инфузии глюкагона не имели боль­шого успеха.
2.  Антагонисты кальция. Поскольку секреция инсулина требует притока кальция в клетки, анта­гонисты кальция могли бы найти применение в ле­чении гиперинсулинизма. Блокаторы кальциевых каналов снижают реакцию инсулина на глюкозу, действуя и на уровне транскрипции гормона. Одна­ко в клинике применение веществ этого класса ока­зывалось успешным лишь в редких случаях, что может объясняться блокадой кальциевых каналов не только в р-клетках.

Б. Хирургическое лечение

При невозможности поддержания нормоглике­мии медикаментозными средствами проводят хи­рургическую операцию. Способом выбора считает­ся тотальная панкреатэктомия, которую выполня­ют в 95% случаев. Однако когда выяснилось, что у некоторых больных детей процесс в поджелудоч­ной железе является не диффузным, а очаговым, появились основания для резекции лишь части же­лезы, содержащей гиперплазированные островки. К сожалению, современными возможностями пре- и периоперационного выявления таких случаев (требующего селективного отбора проб крови и срочного гистологического анализа) обладают только немногие медицинские центры.

Даже при более обширной резекции, значитель­ное уменьшение массы (1-клеток не всегда гаранти­рует нормализацию гликемии, и медикаментозное лечение приходится продолжать и после операции. Если и это не дает эффекта, проводят повторную операцию, удаляя почти всю (99%) железу. Воз­можные осложнения операции включают повреж­дение общего желчного протока и образование спа­ек, грозящих непроходимостью кишечника. Кроме того, возможны нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, требующие приема экзо­генных пищеварительных ферментов, а также раз­витие сахарного диабета.

Прогноз

При тяжелой гипогликемии в неонатальном и детском возрасте главную опасность представля­ют неврологические осложнения. Множественные эпизоды гипогликемии в этом отношении более опасны, чем один тяжелый приступ с судорогами. Задержка развития, судя по телефонным опросам, происходит не менее чем у 30% больных с врожден­ным гиперинсулинизмом.

Особенно высокий риск неврологических ос­ложнений существует у больных с семейной фор­мой врожденного гиперинсулинизма, которые яв­ляются носителями мутаций гена SUR. Этот рецеп­тор экспрессируется в головном мозге, и его дефект может сказываться на развитии ЦНС. Однако роль SUR в мозге остается невыясненной.