Смолы (секвестранты желчных кислот)
Механизм действия
Холестирамин, колестипол и колесевелам — это катионные смолы, которые связывают желчные кислоты в просвете кишечника. Они не всасываются и поэтому увеличивают экскрецию желчных кислот с калом почти в 10 раз. Уровень ЛПНП при этом снижается, благодаря экспрессии высокоаффинных рецепторов на мембране клеток печени. Смолы эффективны при повышенном уровне лишь ЛПНП. У больных с повышенным содержанием ЛПОНП применение холестирамина и других аналогичных соединений может еще больше увеличивать уровень триглицеридов. Поэтому при смешанной гиперлипопротеинемии к смолам, назначаемым для снижения уровня ЛПНП, следует добавлять ниацин, уменьшающий содержание триглицеридов. У гетерозигот по СГХ, получающих максимальные дозы таких смол, концентрация ЛПНП снижается на 15-30%.
Дозировки
При умеренно повышенном уровне ЛПНП снижения содержания холестерина можно добиться, принимая по 20 г холестирамина или колестипола в день. Лечение следует начинать с половины этой дозы, чтобы свести к минимуму побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. В более тяжелых случаях требуются максимальные суточные дозы (30 г колестипола, 32 г холестирамина или 3,89 г калесевелама). Эти вещества эффективны только при приеме с пищей.
Побочные эффекты
Поскольку смолы не всасываются, системные побочные эффекты при их применении отсутствуют. Больные часто жалуются на чувство распира- ния в животе и запоры, но то и другое можно снять, добавляя к смолам семя подорожника. При дозах менее 30 г всасывание жиров и жирорастворимых витаминов нарушается только у больных с предсу- ществующим язвенным колитом или холестазом. В таких случаях нарушения всасывания могут приводить к гипопротромбинемии. Холестирамин и колестипол связывают тироксин, сердечные гли- козиды и варфарин, а также нарушают всасывание железа, тиазидов, p-блокаторов, эзетимиба и других лекарственных средств. Однако всасывание всех этих веществ (за исключением эзетимиба) сохраняется, если их принимают за 1 час до приема смол. Колесевелам не связывает дигоксин, варфарин или ингибиторы редуктазы. Смолы изменяют состав мицелл желчных кислот, и поэтому могли бы повышать риск желчнокаменной болезни, особенно при ожирении. На практике, однако, этот риск крайне невелик. Секвестранты желчных кислот не следует использовать в качестве единственного лечебного средства при гипертриглицеридемии и вообще нельзя применять у больных с дивер- тикулезом.
Ниацин (никотиновая кислота)
Механизм действия
Ниацин (но не никотинамид) значительно снижает содержание богатых триглицеридами липопротеинов и (в меньшей степени) ЛПНП. Ниацин ингибирует секрецию ЛПОНП печенью и остро мобилизует холестерин из тканевых запасов, что способствует снижению его биосинтеза. Это может привести к длительному снижению печеночной продукции холестерина, даже на фоне приема секвестрантов желчных кислот. Таким образом, эффекты ниацина и смол дополняют друг друга. Содержание ЛПВП, особенно ЛПВП2, значительно возрастает, отражая снижение скорости их катаболизма. Ниацин стимулирует продукцию тканевого активатора плазминогена, что может играть роль в профилактике тромбозов. Мелкие плотные ЛПНП на фоне приема ниацина превращаются в частицы большего диаметра.
Дозировки
Потребность в кристаллическом ниацине зависит от диагноза. У гетерозигот по СГХ оптимальное снижение уровня ЛПНП наблюдается только при комбинированном применении ниацина в суточной дозе 4,5-6 г со смолами или ингибиторами редуктазы. При других формах гиперхолестерине- мии, дисбеталипопротеинемии и гипертриглице- ридемии значительный эффект можно получить, принимая ниацин в суточной дозе 1,5-3,5 г. Поскольку это вещество вызывает покраснение кожи (приливы), начинать лечение можно со 100 мг трижды в сутки, постепенно (в течение 7-10 дней) повышая дозу до желаемой. У большинства больных приливы исчезают при постепенном повышении дозы ниацина примерно до 3 г в сутки. Приливы связаны с действием простагландинов, и прием 0,3 г аспирина (или эквивалентной дозы других ингибиторов циклооксигеназы) за 20-30 минут до ниацина может ослабить эти симптомы. Важно проинформировать больного о безопасности таких приливов (обусловленных расширением кожных сосудов) и о целесообразности приема ниацина с пищей 2-3 раза в день. В любом случае, максимальная суточная доза ниацина не должна превышать 6,5г. Ниаспан (препарат ниацина длительного действия) безопасен в дозах до 2 г в сутки.
Побочные эффекты
У некоторых больных наблюдается обратимое повышение активностей глютаматаминотрансфера- зы или щелочной фосфатазы в сыворотке, которые могут втрое превышать верхнюю границу нормы. Однако это, по-видимому, не имеет клинического значения. При наблюдении за больными в течении до 15 лет не было отмечено существенных нарушений функций печени, несмотря на повышение уровня ферментов. Токсический гепатит, проявляющийся недомоганием, анорексией и тошнотой, развивался лишь в редких случаях. При значительном повышении активности аминотрасфераз и резком падении уровня липопротеинов ниацин следует немедленно отменить. Примерно у 20% больных наблюдалась легкая бессимптомная гиперурикемия.
Больным, исходно страдающим подагрой, можно назначить аллопуринол. Необратимая гиперурикемия отмечена лишь у больных с сахарным диабетом 2 типа. При инсулинорезистентности ниацин в большинстве случаев противопоказан, но у больных диабетом, получающих инсулин, этот препарат часто оказывается весьма эффективным. Относительно часто отмечается раздражение желудка, которое легко снимается Н2-блокаторами и антацида- ми. Однако антациды, содержащие алюминий, применять нельзя. В отдельных случаях наблюдался acanthosis nigricans, исчезающий после отмены ниацина. У некоторых больных развивались аритмии сердца. Описаны также редкие случаи обратимой дегенерации желтого пятна.
У больных с пептическими язвами или поражением печеночной паренхимы применение ниацина необходимо исключить. До начала лечения и в дальнейшем периодически следует оценивать функцию печени и определять концентрацию мочевой кислоты и глюкозы в крови.
Большинство препаратов ниацина длительного действия применять нельзя, так как они повышают риск быстрого развития печеночной недостаточности. Однако в суточной дозе менее 2 г они практически безопасны.
Производные фиброевой кислоты
Механизм действия
Гемфиброзил и фенофибрат [лиганды альфа-рецептора, активируемого пролифератором перокси- сом (PPARa)] тормозят липолиз в жировой ткани, снижая тем самым уровень триглицеридов и умеренно уменьшая концентрацию ЛПНП в плазме. Однако у некоторых больных снижение уровня ЛПОНП сопровождается повышением концентрации ЛПНП. Производные фиброевой кислоты несколько повышают и содержание ЛПВП, в том числе их белковых компонентов.
Дозировки
Фибраты можно применять при тяжелой эндогенной липемии, семейной дисбеталипопротеинемии, а также у некоторых больных со смешанной гиперлипопротеинемией (при непереносимости ниацина). Обычная доза гемфиброзила — 600 мг дважды в сутки, а фенофибрата — 1-3 таблетки по 48 мг в сутки или 145 мг однократно.
Побочные эффекты
Наблюдались случаи кожных сыпей, желудочно-кишечных и мышечных расстройств, а также лейкопения и повышение уровня аминотрасфераз и щелочной фосфатазы. Производные фиброевой кислоты усиливают эффекты антикоагулянтов кумарина и индандиона и увеличивают риск образования желчных камней. При одновременном применении фибратов и некоторых ингибиторов ре- дуктазы возрастает риск развития миопатии. Фенофибрат, по-видимому, можно совмещать с правастатином или розувастатином. Во время беременности и лактации фибраты применять нельзя. Они противопоказаны также при заболеваниях печени и почек.
Ингибиторы омг-кОа-редуктазы
Механизм действия
Активность ОМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина — конкурентно ингибируется многими структурными аналогами ОМГ-КоА. Из них в США разрешены к применению ловастатин, правастатин,симвастатин, флува- статин, аторвастатин и розувастатин. Блокада биосинтеза холестерина приводит к увеличению количества высокоаффинных рецепторов ЛПНП в печени, ускоренной элиминации ЛПНП из плазмы и снижению их продукции. Последнее объясняется повышенным поглощением липопротеи- нов-предшественников ЛПНП через печеночные рецепторы ЛПНП. Одновременно умеренно возрастает содержание ЛПВП и несколько снижается уровень ЛПОНП. У больных с тяжелой гипертриг- лицеридемией ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы неэффективны. Помимо влияния на обмен холестерина, эти соединения, по-видимому, повышают стабильность атеросклеротических бляшек, ослабляют окислительный стресс и воспалительные изменения сосудов, улучшая функцию эндотелия. При остром коронарном синдроме лечение ингибиторами редуктазы следует начинать немедленно, независимо от уровня холестерина.
Дозировки
Эти вещества являются наиболее эффективными средствами монотерапии гиперхолестерине- мии. Их действие значительно усиливается при сочетании с ниацином, эзетимибом или инообмен- ными смолами. Рекомендуемые суточные дозы указаны в таблице 10.2. Больные с гетерозиготной СГХ обычно нуждаются в больших дозах. Поскольку сведений о безопасности длительного использования ингибиторов редуктазы недостаточно, их применение у детей следует ограничить гомозиготной СГХ и отдельными случаями ее гетерозиготной формы, сопряженной с особенно высоким риском осложнений. Кормящим, беременным или планирующим беременность женщинам эти препараты противопоказаны.
Побочные эффекты
Ингибиторы редуктазы, как правило, хорошо переносятся. Их побочные эффекты, часто преходящие, включают нарушения функции кишечника и сыпь. Иногда развивается миопатия с резким повышением уровня креатинкиназы (КК), которая может прогрессировать до рабдомиолиза с миогло- булинурией и нарушением функции почек. Частота миопатии возрастает у лиц, получающих ингибиторы редуктазы вместе с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, макролидами, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, верапамилом и кетоконазолом. Аналогичным эффектом могут обладать и другие вещества, метабо- лизирующиеся с участием цитохрома Р450 ЗА4. Поскольку правастатин и розувастатин не конкурируют за метаболизм ферментами цитохрома Р450, эти статины, вероятно, совместимы с небольшими дозами перечисленных выше препаратов. В метаболизме флувастатина участвует в основном цитохром Р450 2С9. Поэтому вещества, метаболи- зирующиеся под действием этого фермента, могут приводить к накоплению флувастатина в организме. Отмена статинов быстро устраняет миопатию. Чаще обнаруживается небольшое повышение активности КК в плазме, особенно при чрезмерных физических нагрузках. Активность этого фермента следует определять до назначения статинов и у отдельных больных — регулярно в процессе лечения. Более частые определения необходимы у пожилых лиц, у больных, принимающих различные другие лекарства в больших дозах, а также при сахарном диабете, почечной недостаточности и исходно повышенной активности КК. Миопатия при приеме статинов не всегда сопровождается повышением уровня КК.
В некоторых случаях наблюдается умеренное (часто периодическое) повышение уровня ами- нотрансфераз. В отсутствие симптомов лечение можно продолжать, проверяя активность этих ферментов с 1-2-месячными интервалами. Примерно у 2% больных (особенно при исходных заболеваниях печени или алкоголизме в анамнезе) активность аминотрансфераз превышает норму в три раза. Обычно это наблюдается через 3-16 месяцев от начала лечения и может быть предвестником тяжелого поражения печени. В таких случаях ингибиторы редуктазы следует немедленно отменить. Эти вещества противопоказаны при активном гепатите, а у лиц с заболеваниями печени в анамнезе их применение требует осторожности. При госпитализации больных для крупных хирургических операций статины временно отменяют.
Ингибиторы всасывания холестерина
Механизм действия
Первое вещество этого класса, эзетимиб, ингибирует эндоцитоз холестерина и растительных сте- ролов в кишечнике. Прерывая кишечно-печеночный кругооборот стеролов, эзетимиб увеличивает их выведение из организма.
Дозировки
Эзетимид применяют при первичной гиперхо- лестеринемии и фитостеролемии. Одновременный прием производных фиброевой кислоты может увеличивать концентрацию этого вещества в крови. Смолы замедляют его всасывание. Эзетимид противопоказан беременным и кормящим женщинам, а также больным с патологией печени. У больных, получающих циклоспорин, применение эзе- тимиба требует осторожности. Ежедневный однократный его прием в дозе 10 мг снижает уровень холестерина в сыворотке на 15-20%.
Побочные эффекты
Побочные эффекты эзетимиба весьма немногочисленны. При его приеме вместе с ингибиторами редуктазы наблюдалось небольшое повышение уровня печеночных ферментов в крови. Имеются редкие описания случаев миопатии, подтвержденной биопсией.
Комбинированная медикаментозная терапия
Комбинированную медикаментозную терапию используют в следующих случаях:
1) при одновременно повышенных уровнях ЛПНП и ЛПОНП;
2) при гиперхолестеринемии со значительным повышением уровня ЛПОНП на фоне применения смол, связывающих желчные кислоты;
и 3) при недостаточном снижении уровня ЛПНП на фоне ионотерапии (например, при семейной гиперхолестеринемии или семейной смешанной гиперлипопротеинемии).
Сочетание ниацина с другими средствами
При резко выраженной гипертриглицеридемии комбинированная терапия ниацином и производными фиброевой кислоты может оказаться более эффективной, чем лечение этими препаратами порознь. Ниацин обычно нормализует уровень триглицеридов у больных с повышенным содержанием ЛПОНП, принимающих ионообменные смолы. При СГХ сочетание ниацина со смолами сильнее снижает уровень ЛПНП, чем каждое из этих средств порознь. Такое сочетание более эффективно и при семейной смешанной гиперлипопротеине- мии. Смолы не препятствуют всасыванию ниацина. При смешанной гиперлипопротеинемии эффекты ниацина и эзетимиба суммируются.
Сочетание ингибиторов ОМГ-КоА-редуктазы с другими средствами
У больных с первичными гиперхолестерине- миями добавление ионообменных смол или ниацина к ингибиторам редуктазы обеспечивает дальнейшее снижение уровня ЛПНП в плазме. При сочетании ингибиторов редуктазы с ниацином необходимо регулярно определять активность КК в плазме. Одновременное применение всех трех средств в меньших дозах часто более эффективно снижает уровень ЛПНП, чем бинарные сочетания. Синергично с ингибиторами редуктазы действует и эзетимиб. Сочетаемость розувастатина с фенофибратом позволяет одновременно использовать оба эти средства при лечении смешанной гиперлипопротеинемии.