Смолы (секвестранты желчных кислот)

Механизм действия

Холестирамин, колестипол и колесевелам — это катионные смолы, которые связывают желчные ки­слоты в просвете кишечника. Они не всасываются и поэтому увеличивают экскрецию желчных ки­слот с калом почти в 10 раз. Уровень ЛПНП при этом снижается, благодаря экспрессии высокоаф­финных рецепторов на мембране клеток печени. Смолы эффективны при повышенном уровне лишь ЛПНП. У больных с повышенным содержанием ЛПОНП применение холестирамина и других ана­логичных соединений может еще больше увеличи­вать уровень триглицеридов. Поэтому при смешан­ной гиперлипопротеинемии к смолам, назначае­мым для снижения уровня ЛПНП, следует добавлять ниацин, уменьшающий содержание триглицеридов. У гетерозигот по СГХ, получаю­щих максимальные дозы таких смол, концентрация ЛПНП снижается на 15-30%.

Дозировки

При умеренно повышенном уровне ЛПНП сни­жения содержания холестерина можно добиться, принимая по 20 г холестирамина или колестипола в день. Лечение следует начинать с половины этой дозы, чтобы свести к минимуму побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. В более тяжелых случаях требуются максимальные суточ­ные дозы (30 г колестипола, 32 г холестирамина или 3,89 г калесевелама). Эти вещества эффектив­ны только при приеме с пищей.

Побочные эффекты

Поскольку смолы не всасываются, системные побочные эффекты при их применении отсутству­ют. Больные часто жалуются на чувство распира- ния в животе и запоры, но то и другое можно снять, добавляя к смолам семя подорожника. При дозах менее 30 г всасывание жиров и жирорастворимых витаминов нарушается только у больных с предсу- ществующим язвенным колитом или холестазом. В таких случаях нарушения всасывания могут при­водить к гипопротромбинемии. Холестирамин и колестипол связывают тироксин, сердечные гли- козиды и варфарин, а также нарушают всасывание железа, тиазидов, p-блокаторов, эзетимиба и дру­гих лекарственных средств. Однако всасывание всех этих веществ (за исключением эзетимиба) со­храняется, если их принимают за 1 час до приема смол. Колесевелам не связывает дигоксин, варфа­рин или ингибиторы редуктазы. Смолы изменяют состав мицелл желчных кислот, и поэтому могли бы повышать риск желчнокаменной болезни, осо­бенно при ожирении. На практике, однако, этот риск крайне невелик. Секвестранты желчных ки­слот не следует использовать в качестве единствен­ного лечебного средства при гипертриглицериде­мии и вообще нельзя применять у больных с дивер- тикулезом.

Ниацин (никотиновая кислота)

Механизм действия

Ниацин (но не никотинамид) значительно сни­жает содержание богатых триглицеридами липо­протеинов и (в меньшей степени) ЛПНП. Ниацин ингибирует секрецию ЛПОНП печенью и остро мобилизует холестерин из тканевых запасов, что способствует снижению его биосинтеза. Это может привести к длительному снижению печеночной продукции холестерина, даже на фоне приема секвестрантов желчных кислот. Таким образом, эф­фекты ниацина и смол дополняют друг друга. Со­держание ЛПВП, особенно ЛПВП2, значительно возрастает, отражая снижение скорости их катабо­лизма. Ниацин стимулирует продукцию тканевого активатора плазминогена, что может играть роль в профилактике тромбозов. Мелкие плотные ЛПНП на фоне приема ниацина превращаются в частицы большего диаметра.

Дозировки

Потребность в кристаллическом ниацине зави­сит от диагноза. У гетерозигот по СГХ оптимальное снижение уровня ЛПНП наблюдается только при комбинированном применении ниацина в суточ­ной дозе 4,5-6 г со смолами или ингибиторами ре­дуктазы. При других формах гиперхолестерине- мии, дисбеталипопротеинемии и гипертриглице- ридемии значительный эффект можно получить, принимая ниацин в суточной дозе 1,5-3,5 г. По­скольку это вещество вызывает покраснение кожи (приливы), начинать лечение можно со 100 мг три­жды в сутки, постепенно (в течение 7-10 дней) по­вышая дозу до желаемой. У большинства больных приливы исчезают при постепенном повышении дозы ниацина примерно до 3 г в сутки. Приливы связаны с действием простагландинов, и прием 0,3 г аспирина (или эквивалентной дозы других ин­гибиторов циклооксигеназы) за 20-30 минут до ниацина может ослабить эти симптомы. Важно проинформировать больного о безопасности таких приливов (обусловленных расширением кожных сосудов) и о целесообразности приема ниацина с пищей 2-3 раза в день. В любом случае, максималь­ная суточная доза ниацина не должна превышать 6,5г. Ниаспан (препарат ниацина длительного дей­ствия) безопасен в дозах до 2 г в сутки.

Побочные эффекты

У некоторых больных наблюдается обратимое повышение активностей глютаматаминотрансфера- зы или щелочной фосфатазы в сыворотке, которые могут втрое превышать верхнюю границу нормы. Однако это, по-видимому, не имеет клинического значения. При наблюдении за больными в течении до 15 лет не было отмечено существенных наруше­ний функций печени, несмотря на повышение уров­ня ферментов. Токсический гепатит, проявляющий­ся недомоганием, анорексией и тошнотой, развивал­ся лишь в редких случаях. При значительном повышении активности аминотрасфераз и резком падении уровня липопротеинов ниацин следует немедленно отменить. Примерно у 20% больных на­блюдалась легкая бессимптомная гиперурикемия.

Больным, исходно страдающим подагрой, можно назначить аллопуринол. Необратимая гиперурике­мия отмечена лишь у больных с сахарным диабетом 2 типа. При инсулинорезистентности ниацин в большинстве случаев противопоказан, но у боль­ных диабетом, получающих инсулин, этот препарат часто оказывается весьма эффективным. Относи­тельно часто отмечается раздражение желудка, ко­торое легко снимается Н2-блокаторами и антацида- ми. Однако антациды, содержащие алюминий, при­менять нельзя. В отдельных случаях наблюдался acanthosis nigricans, исчезающий после отмены ниа­цина. У некоторых больных развивались аритмии сердца. Описаны также редкие случаи обратимой дегенерации желтого пятна.

У больных с пептическими язвами или пораже­нием печеночной паренхимы применение ниацина необходимо исключить. До начала лечения и в дальнейшем периодически следует оценивать функцию печени и определять концентрацию мо­чевой кислоты и глюкозы в крови.

Большинство препаратов ниацина длительного действия применять нельзя, так как они повышают риск быстрого развития печеночной недостаточно­сти. Однако в суточной дозе менее 2 г они практи­чески безопасны.

Производные фиброевой кислоты

Механизм действия

Гемфиброзил и фенофибрат [лиганды альфа-ре­цептора, активируемого пролифератором перокси- сом (PPARa)] тормозят липолиз в жировой ткани, снижая тем самым уровень триглицеридов и уме­ренно уменьшая концентрацию ЛПНП в плазме. Однако у некоторых больных снижение уровня ЛПОНП сопровождается повышением концентра­ции ЛПНП. Производные фиброевой кислоты несколько повышают и содержание ЛПВП, в том числе их белковых компонентов.

Дозировки

Фибраты можно применять при тяжелой эндо­генной липемии, семейной дисбеталипопротеине­мии, а также у некоторых больных со смешанной гиперлипопротеинемией (при непереносимости ниацина). Обычная доза гемфиброзила — 600 мг дважды в сутки, а фенофибрата — 1-3 таблетки по 48 мг в сутки или 145 мг однократно.

Побочные эффекты

Наблюдались случаи кожных сыпей, желудоч­но-кишечных и мышечных расстройств, а также лейкопения и повышение уровня аминотрасфераз и щелочной фосфатазы. Производные фиброевой кислоты усиливают эффекты антикоагулянтов ку­марина и индандиона и увеличивают риск образо­вания желчных камней. При одновременном при­менении фибратов и некоторых ингибиторов ре- дуктазы возрастает риск развития миопатии. Фенофибрат, по-видимому, можно совмещать с правастатином или розувастатином. Во время бе­ременности и лактации фибраты применять нель­зя. Они противопоказаны также при заболеваниях печени и почек.

Ингибиторы омг-кОа-редуктазы

Механизм действия

Активность ОМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина — конкурентно ин­гибируется многими структурными аналогами ОМГ-КоА. Из них в США разрешены к примене­нию ловастатин, правастатин,симвастатин, флува- статин, аторвастатин и розувастатин. Блокада био­синтеза холестерина приводит к увеличению коли­чества высокоаффинных рецепторов ЛПНП в печени, ускоренной элиминации ЛПНП из плаз­мы и снижению их продукции. Последнее объясня­ется повышенным поглощением липопротеи- нов-предшественников ЛПНП через печеночные рецепторы ЛПНП. Одновременно умеренно воз­растает содержание ЛПВП и несколько снижается уровень ЛПОНП. У больных с тяжелой гипертриг- лицеридемией ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы неэффективны. Помимо влияния на обмен холе­стерина, эти соединения, по-видимому, повышают стабильность атеросклеротических бляшек, ослаб­ляют окислительный стресс и воспалительные из­менения сосудов, улучшая функцию эндотелия. При остром коронарном синдроме лечение ингиби­торами редуктазы следует начинать немедленно, независимо от уровня холестерина.

Дозировки

Эти вещества являются наиболее эффективны­ми средствами монотерапии гиперхолестерине- мии. Их действие значительно усиливается при сочетании с ниацином, эзетимибом или инообмен- ными смолами. Рекомендуемые суточные дозы указаны в таблице 10.2. Больные с гетерозиготной СГХ обычно нуждаются в больших дозах. По­скольку сведений о безопасности длительного ис­пользования ингибиторов редуктазы недостаточ­но, их применение у детей следует ограничить го­мозиготной СГХ и отдельными случаями ее гетерозиготной формы, сопряженной с особенно высоким риском осложнений. Кормящим, бере­менным или планирующим беременность женщи­нам эти препараты противопоказаны.

Побочные эффекты

Ингибиторы редуктазы, как правило, хорошо переносятся. Их побочные эффекты, часто прехо­дящие, включают нарушения функции кишечника и сыпь. Иногда развивается миопатия с резким повышением уровня креатинкиназы (КК), которая может прогрессировать до рабдомиолиза с миогло- булинурией и нарушением функции почек. Часто­та миопатии возрастает у лиц, получающих инги­биторы редуктазы вместе с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, макролидами, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, верапамилом и кетоконазолом. Аналогичным эф­фектом могут обладать и другие вещества, метабо- лизирующиеся с участием цитохрома Р450 ЗА4. Поскольку правастатин и розувастатин не конку­рируют за метаболизм ферментами цитохрома Р450, эти статины, вероятно, совместимы с неболь­шими дозами перечисленных выше препаратов. В метаболизме флувастатина участвует в основном цитохром Р450 2С9. Поэтому вещества, метаболи- зирующиеся под действием этого фермента, могут приводить к накоплению флувастатина в организ­ме. Отмена статинов быстро устраняет миопатию. Чаще обнаруживается небольшое повышение активности КК в плазме, особенно при чрезмерных физических нагрузках. Активность этого фермента следует определять до назначения статинов и у от­дельных больных — регулярно в процессе лечения. Более частые определения необходимы у пожилых лиц, у больных, принимающих различные другие лекарства в больших дозах, а также при сахарном диабете, почечной недостаточности и исходно по­вышенной активности КК. Миопатия при приеме статинов не всегда сопровождается повышением уровня КК.

В некоторых случаях наблюдается умеренное (часто периодическое) повышение уровня ами- нотрансфераз. В отсутствие симптомов лечение можно продолжать, проверяя активность этих фер­ментов с 1-2-месячными интервалами. Примерно у 2% больных (особенно при исходных заболевани­ях печени или алкоголизме в анамнезе) активность аминотрансфераз превышает норму в три раза. Обычно это наблюдается через 3-16 месяцев от на­чала лечения и может быть предвестником тяжело­го поражения печени. В таких случаях ингибиторы редуктазы следует немедленно отменить. Эти ве­щества противопоказаны при активном гепатите, а у лиц с заболеваниями печени в анамнезе их при­менение требует осторожности. При госпитализа­ции больных для крупных хирургических опера­ций статины временно отменяют.

Ингибиторы всасывания холестерина

Механизм действия

Первое вещество этого класса, эзетимиб, инги­бирует эндоцитоз холестерина и растительных сте- ролов в кишечнике. Прерывая кишечно-печеноч­ный кругооборот стеролов, эзетимиб увеличивает их выведение из организма.

Дозировки

Эзетимид применяют при первичной гиперхо- лестеринемии и фитостеролемии. Одновременный прием производных фиброевой кислоты может увеличивать концентрацию этого вещества в кро­ви. Смолы замедляют его всасывание. Эзетимид противопоказан беременным и кормящим женщи­нам, а также больным с патологией печени. У боль­ных, получающих циклоспорин, применение эзе- тимиба требует осторожности. Ежедневный одно­кратный его прием в дозе 10 мг снижает уровень холестерина в сыворотке на 15-20%.

Побочные эффекты

Побочные эффекты эзетимиба весьма немного­численны. При его приеме вместе с ингибиторами редуктазы наблюдалось небольшое повышение уровня печеночных ферментов в крови. Имеются редкие описания случаев миопатии, подтвержден­ной биопсией.

Комбинированная медикаментозная терапия

Комбинированную медикаментозную терапию используют в следующих случаях:

1) при одновре­менно повышенных уровнях ЛПНП и ЛПОНП;

2)  при гиперхолестеринемии со значительным по­вышением уровня ЛПОНП на фоне применения смол, связывающих желчные кислоты;

и 3) при не­достаточном снижении уровня ЛПНП на фоне ио­нотерапии (например, при семейной гиперхолесте­ринемии или семейной смешанной гиперлипопротеинемии).

Сочетание ниацина с другими средствами

При резко выраженной гипертриглицеридемии комбинированная терапия ниацином и производ­ными фиброевой кислоты может оказаться более эффективной, чем лечение этими препаратами по­рознь. Ниацин обычно нормализует уровень три­глицеридов у больных с повышенным содержани­ем ЛПОНП, принимающих ионообменные смолы. При СГХ сочетание ниацина со смолами сильнее снижает уровень ЛПНП, чем каждое из этих средств порознь. Такое сочетание более эффектив­но и при семейной смешанной гиперлипопротеине- мии. Смолы не препятствуют всасыванию ниаци­на. При смешанной гиперлипопротеинемии эф­фекты ниацина и эзетимиба суммируются.

Сочетание ингибиторов ОМГ-КоА-редуктазы с другими средствами

У больных с первичными гиперхолестерине- миями добавление ионообменных смол или ниа­цина к ингибиторам редуктазы обеспечивает дальнейшее снижение уровня ЛПНП в плазме. При сочетании ингибиторов редуктазы с ниаци­ном необходимо регулярно определять актив­ность КК в плазме. Одновременное применение всех трех средств в меньших дозах часто более эффективно снижает уровень ЛПНП, чем бинар­ные сочетания. Синергично с ингибиторами ре­дуктазы действует и эзетимиб. Сочетаемость розувастатина с фенофибратом позволяет одно­временно использовать оба эти средства при ле­чении смешанной гиперлипопротеинемии.