Транспорт гормонов через клеточные мембраны - Медицинский справочник

Транспорт гормонов через клеточные мембраны

Категория: Эндокринология

Пептидные гормоны взаимодействуют с по­верхностными рецепторами клеток, и поэтому генерируемые внутриклеточные сигналы не требу­ют проникновения этих гормонов через клеточную мембрану. Поверхностный гормон-рецепторный комплекс нередко подвергается «интернализации» путем эндоцитоза и разрушается в клетке. Это уко­рачивает срок действия гормона и снижает чувст­вительность клетки к его повторному действию.

Для взаимодействия с ядерными рецепторами гормон должен пересечь клеточную мембрану. Большинство лигандов таких рецепторов являют­ся гидрофобными молекулами, способными прохо­дить через двойной липидный слой мембраны пу­тем диффузии. Однако стероидные гормоны ино­гда поглощаются клетками в виде комплексов со связывающими белками поверхностной мембраны. Кроме того, клетки разных типов различаются по способности поглощать и выводить многие гормо­ны, что свидетельствует о существовании механиз­мов активного импорта и экспорта последних. Та­ким образом, внутриклеточная концентрация и эф­фект гормона могут зависеть от различий его транспорта в клетки-мишени.

Метаболизм гормонов

Метаболизм гормонов. Показаны различные пути метаболизма гормонов с образованием дополнительных предшественни­ков, местно и системно более активных соединений, неактивных продуктов распада в клетках и неактивных форм, подлежащих вы­ведению из организма

 

Активные механизмы импорта и экспорта игра­ют, в частности, важную роль в действии тиреоид­ных гормонов. Будучи производными аминокисло­ты, эти гормоны могут проникать через клеточную мембрану с помощью транспортеров аминокислот и органических анионов. Проникновению Т4, Т3 и их метаболитов в клетки способствует широко представленный в разных клетках 8-й транспортер монокарбоксилата (МСТ8), гомологичный транс­портерам других аминокислот. При редком заболе­вании, характеризующемся высоким уровнем ти­реоидных гормонов в сыворотке и тяжелой умст­венной отсталостью, обнаружены мутации гена этого белка. Считается, что МСТ8 необходим для поступления тиреоидных гормонов в нейроны го­ловного мозга, и что тканеспецифичный гипотире­оз в период развития мозга обусловлен дефектом именно этого транспортера.

МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ И ИХ ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА

Попадая в кровь, гормоны подвергаются мета­болическим превращениям. Эти реакции часто приводят к инактивации гормонов и их предшест­венников, ограничивая тем самым действие актив­ного гормона на ткани. Однако возможна и обрат­ная ситуация, при которой в ходе метаболизма неактивных предшественников гормонов образу­ются более активные продукты.

Пептидные гормоны

Большинство пептидных гормонов (АКТГ, ин­сулин, глюкагон, ПТГ и рилизинг-гормоны) сохра­няется в крови не более нескольких минут, хотя t1/2 хорионического гонадотропина (ХГ) измеряется часами. Небольшой период полужизни гормонов обеспечивает кратковременность реакций на них и позволяет избежать ослабления гормональных эффектов, что особенно важно для действия инсу­лина и лептина.

Основной механизм деградации пептидных гор­монов заключается в их связывании с рецепторны­ми и нерецепторными участками клеточной по­верхности с последующей интернализацией гор- мон-белковых комплексов и их разрушением в клетках. Важнейшая роль в этом процессе при­надлежит лизосомам, которые сливаются с эндоцитозными пузырьками, содержащими гормон-ре- цепторные комплексы, в результате чего последние разрушаются протеолитическими ферментами и кислой средой.

Тиреоидные гормоны

Т1/2 тиреоидных гормонов в крови относительно велик (примерно 7 суток для Т4 и 1 сутки для Т3). Под действием минимум трех разных дейодиназ (уровень которых в разных тканях различен) от этих гормонов отщепляются атомы йода. Дейоди­рование наружного кольца тиронина превращает Т4 (обладающий низкой активностью) в более ак­тивную форму — Т3. Синтез фермента, катализи­рующего этот этап метаболизма тиреоидных гор­монов (дейодиназы II типа), может меняться, что создает дополнительную возможность регуляции гормонального эффекта. Например, норадреналин, выделяющийся при охлаждении, стимулирует в бурой жировой ткани грызунов синтез этого фер­мента. Таким образом, локальный метаболизм гор­мона может регулироваться температурой тела. Другие реакции дейодирования приводят к образо­ванию неактивных форм тиреоидных гормонов.

Пути метаболизма этих гормонов включают также дезаминирование боковой цепи и конъюги- рование с глюкуроновой или серной кислотой. Не­давно показано, что в нервной системе и других органах присутствует большое количество йодиро­ванных тиронаминов, образующихся при декар- боксилировании тиреоидных гормонов. Значение всех этих форм для гормональных эффектов неиз­вестно, хотя установлено, что 3-йодтиронамин активирует сопряженный с G-белком рецептор

(GPR-14) и вызывает у мышей резкое и обратимое снижение температуры тела и брадикардию (со­стояние, напоминающее зимнюю спячку).

Катехоламины

Метаболизм катехоламинов подробно рассмат­ривается в книге 2. Т1/2 этих соединений составляет примерно 2 минуты. Главными ферментами мета­болизма катехоламинов являются катехол-О-ме- тилтрансфераза (КОМТ) и моноаминоксидаза (МАО). Для оценки возможной гиперпродукции катехоламинов определяют уровень их метаболи­тов — норметанефрина, метанефрина и ванилил- миндальной кислоты (ВМА).

Стероидные гормоны и витамин D

Множественные метаболические превращения стероидных гормонов и витамина D в клетках обычно приводят к образованию неактивных водо­растворимых соединений, выводимых с мочой. Ис­ходные молекулы гормонов, хотя и фильтруются в почечных клубочках, но реабсорбируются в ка­нальцах.

Метаболизм этих гормонов не только ограничи­вает их эффект, но и является важным объектом регуляторных влияний. Например, превращение кортизола в кортизон, катализируемое lip-гидро- ксистероиддегидрогеназой (11(3-ГСД) играет важ­нейшую роль в регуляции активности минералокор- тикоидных рецепторов. Кортизол взаимодействует с этими рецепторами с высоким сродством, а его концентрация в крови в 1000 раз выше концентра­ции альдостерона. Поэтому, если бы он не превра­щался в кортизон, который не связывается минера- локортикоидными рецепторами, то мог бы полно­стью оккупировать и активировать эти рецепторы в почках. Таким образом, превращение кортизола в кортизон «защищает» минералокортикоидные ре­цепторы от кортизола и обеспечивает возможность взаимодействия с ними альдостерона (на который 1 ip-ГСД не действует), остающегося основным ми- нералокортикоидом в почках. При генетических де­фектах 1 ip-ГСД, когда с этими рецепторами связы­вается кортизол, возникает состояние кажущегося избытка минералокортикоидов.

Как и в отношении тиреоидных гормонов и вита­мина D, важную роль в действии стероидных гормо­нов играет превращение прогормонов в активные формы. Так, из андростендиона и дегидроэпи- андростерона (ДГЭА) может образовываться тес­тостерон, а из него в тканях-мишенях — эстрадиол и дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ действует иначе, чем тестостерон. Например, он сильнее стимулиру­ет рост раковых клеток в предстательной железе и вызывает облысение по мужскому типу. Моди­фикация метаболизма стероидных гормонов созда­ет также возможность местного увеличения их кон­центрации в отдельных тканях и тем самым служит дополнительным механизмом регуляции гормо­нальных эффектов.

Простагландины

Простагландины сохраняются в крови всего несколько секунд, подвергаясь действию различ­ных ферментов (в основном окисляющих их 15-ОН-группу), что приводит к инактивации этих соединений.

Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить