Классификация гормональных эффектов в соответствии с типом

ЛИГАНДА

Широко используется разделение лигандов на агонисты, частичные агонисты—частичные ан­тагонисты, антагонисты и неактивные соединения. Включение в эту классификацию еще и смешанных агонистов-антагонистов и обратных агонистов дает сведения о действии различных лигандов, чьи эффекты не укладываются в другие категории.

Неактивные соединения

Неактивные соединения не взаимодействуют с рецепторами и не обладают активностью агони­стов или антагонистов.

Агонисты

Агонисты связываются с рецепторами, приводя к возникновению биологической реакции. Боль­шинство природных лигандов является агонистами.

Обратные агонисты

Обратные агонисты ингибируют конститутив­ную активность своих свободных рецепторов. На­пример, агути-подобный белок подавляет актив­ность рецептора меланокортина-4 (MC4R). Иногда четкой границы между действием агониста и об­ратного агониста провести не удается. Примером могут служить ТР. Судя по тому, что тиреоидные гормоны меняют эффект свободных ТР на обрат­ный, они являются обратными агонистами, но по­скольку их связывание с ТР инициирует биологи­ческую реакцию, их можно считать агонистами.

Антагонисты

Антагонисты обычно взаимодействуют с рецеп­тором и, конкурируя с агонистами за связь с ним, предотвращают действие агонистов. Большинство антагонистов гормонов обратимо связывается с гормон-связывающими доменами рецепторов; поэтому их называют конкурентными антагониста­ми. Однако существуют антагонисты и неконку­рентного типа. Взаимодействуя с гормон-связы- вающим или другим доменом рецептора, они бло­кируют гормональный эффект.

Упомянутый выше агути-подобный пептид пред­ставляет собой природный обратный агонист-анта­гонист поверхностного клеточного рецептора MC4R, через который регулируется пищевое поведение. Природным агонистом этого рецептора является
а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ). Состояние MC4R определяется соотношением а-МСГ и агути-подобного пептида. На это соотно­шение влияют такие гормоны, как лептин, а также факторы, связанные с питанием и запасанием энер­гии. Известные природные антагонисты ядерных рецепторов обычно присутствуют в крови в слиш­ком низких, неэффективных концентрациях. На­пример, прогестерон может действовать как анта­гонист минералокортикоидных или глюкокортикоидных рецепторов, но он обладает низким сродством к этим рецепторам, а малая его концен­трация в норме препятствует взаимодействию со сколько-нибудь значительным числом этих рецеп­торов. В клинике используют синтетические анта­гонисты гормонов. Примерами служат тамоксифен и ралоксифен, антипрогестиновый и антиглюкокортикоидный препарат мифепристон (RU 486), а также блокаторы а- и p-адренорецепторов и бло- каторы рецептора ангиотензина II.

Частичные агонисты-частичные антагонисты

Частичные агонисты-антагонисты связывают­ся с рецепторами, но в насыщающих концентраци­ях вызывают реакции, меньшие, чем полные агони­сты. Частичный агонист препятствует связыванию полного агониста и активирует рецептор слабее, чем полный агонист.

Смешанные агонисты-антагонисты

В зависимости от условий (например, типа кле­ток или строения промоторов генов) эти соедине­ния могут, взаимодействуя с рецепторами одного и того же типа, вызывать разные реакции. Напри­мер, «антагонисты» эстрогенных рецепторов та­моксифен и ралоксифен действительно являются антагонистами этих рецепторов в ткани молочных желез, но в то же время действуют как эстрогены в костной ткани и матке. Это их свойство имеет клиническое значение, так как может обеспечивать терапевтические эффекты.