Регуляция гормональных эффектов. Регуляция числа и активности рецепторов

Регуляция гормональных эффектов

Чувствительность к гормонам регулируется на различных уровнях и играет важнейшую роль в физиологических и патологических условиях. Примером заболеваний, связанных в первую оче­редь с изменением чувствительности к гормонам, является сахарный диабет 2 типа, при котором именно инсулинорезистентность играет ключевую роль. Непрерывная гормональная стимуляция мо­жет обусловливать непрерывную реакцию, но го­раздо чаще имеет место самоограничение таких ре­акций. Продолжительность сигналов с клеточной мембраны может определять судьбу клеток. Ост­рая активация МАПК-каскада в нервных клетках стимулирует их пролиферацию, тогда как хрониче­ская активация этого пути ингибирует пролифера­цию и способствует дифференцировке клеток.

Регуляция числа и активности рецепторов

Число и активность рецепторов регулируются многими разными путями. Интенсив­ность реакции разных тканей на один и тот же гор­мон зависит от числа рецепторов в этих тканях. Гормон, как правило, регулирует число своих рецепторов. Это особенно справедливо для пептид­ных гормонов, хроническое действие которых при­водит к снижению числа поверхностных рецепто­ров за счет их интернализации и деградации в лизо- сомах. Однако то же характерно и для некоторых ядерных рецепторов, которые после связывания с лигандом распадаются быстрее. Гормональная стимуляция может влиять на экспрессию генов, модулирующих число и активность ядерных и по­верхностных рецепторов (механизмы положитель­ной или отрицательной обратной связи). По меха­низму отрицательной‘обратной связи активность рецепторов может ингибироваться и ближайшими пострецепторными процессами. Например, фосфо- рилирование (3-адренорецепторов способствует их взаимодействию с аррестинами, которые пере­водят рецептор в неактивное состояние. Полностью сформированные комплексы ядерных рецепторов с коактиваторами обладают фермента­тивной активностью, которая за счет модификации белков может ингибировать взаимодействие ре­цепторов с коактиваторами. Ядерные рецепторы могут также влиять на синтез и активность друг друга либо путем прямого взаимодействия (напри­мер, гетеродимеризации), либо через общие кофак­торы (коактиваторы или корепрессоры). Возможна и конвергенция активностей ядерных рецепторов на уровне одного и того же ГЧЭ, промотора или комплекса факторов транскрипции.

Регуляция чувствительности к гормонам гомологичными гормон-рецепторными комплексами может осуществляться на разных уровнях. Показаны петли обратных связей, ре1улирующие чувствительность путем влияния на рецептор, эффектор или окончательную реакцию. Знаки плюс и минус означают, что влияния могут быть как стимулирующими, так и ингибиторными.

Регуляция чувствительности к гормонам пострецепторными процессами

Чувствительность к гормонам регулируется и пострецепторными влияниями. Сигналы от клеточной поверхности стимулируют общие или взаимодействующие системы вторых мессенджеров, которые модулируют нижележащие системы проведения сигналов. Поверхностные ре­цепторы клеток активируют каскады вторых мес­сенджеров, что приводит к модификации коактива- торов и корепрессоров ядерных рецепторов или взаимодействующих с ними факторов транскрип­ции. И наоборот, ядерные рецепторы влияют на экспрессию генов, регулирующих пути проведе­ния сигналов от поверхностных рецепторов. Все это открывает широкие возможности взаимодейст­вия разных сигнальных систем. Изменять гормо­нальный эффект по механизму обратной связи мо­гут сдвиги, происходящие на весьма отдаленных от рецептора уровнях. Одним из примеров являет­ся влияние инсулина на уровень сахара крови, который, в свою очередь, влияет на действие инсу­лина. Наконец, реакция на данный гормон зависит И от действия контррегулирующих гормонов.

Например, повышение секреции глюкокортикоидов при стрессе ослабляет эффекты цитокинов.