Влияние взаимодействия различных сигнальных путей на гормональный эффект

Взаимодействия разных сигнальных систем мо­гут быть синергичными, аддитивными или антаго­нистическими.

Сочетанные воздействия могут изменять со­стояние как всей внутриклеточной сети проведе­ния сигналов, так и пути проведения отдельного гормонального сигнала. Например, фосфорилирование ядерных рецепторов на пути проведения сиг­нала может усиливать активность этих рецепторов во многих отношениях. Однако в силу ограничен­ности числа промоторов фосфорилирование от­дельного фактора транскрипции, взаимодействую­щего с ядерными рецепторами, может избиратель­но усиливать лишь отдельные реакции на гормон.

Селективная модуляция гормональных эффектов

Отрицательные эффекты гормонов часто пре­восходят положительные. Глюкокортикоиды, на­пример, подавляют чрезмерные воспалительные и иммунологические реакции, но одновременно вызывают остеопороз, изменяют внешний вид и оказывают другие неблагоприятные влияния. Эс­трогены препятствуют потере костной массы, но в то же время увеличивают риск сердечно-сосу­дистых заболеваний, а также рака молочных желез и матки. Тиреоидные гормоны можно было бы ис­пользовать для лечения ожирения, если бы они не оказывали отрицательного действия на сердце. Таким образом, главная цель заключается в избира­тельной модуляции взаимодействия гормонов с ре­цепторами разных тканей с тем, чтобы способство­вать проявлению положительных эффектов или ослаблению отрицательных.

Этого можно достичь, во-первых, используя системы локальной доставки гормона в ткани. Немногие примеры такого подхода включают инга­ляцию агонистов глюкокортикоидных рецепторов при бронхиальной астме или накожное примене­ние мазей с кортизолом. Для направления лекарст­венных веществ в определенные ткани можно ис­пользовать тканеспецифические системы захвата или выведения этих веществ. Так, делаются попыт­ки создания конъюгатов тиреоидных гормонов с желчными кислотами, что должно способство­вать избирательному захвату этих гормонов пече­нью. Избирательность действия гормона может также зависеть от особенностей его метаболизма в разных тканях (например, в качестве лекарствен­ных средств можно использовать неактивные пред­шественники агонистов или антагонистов, которые превращаются в активные соединения только в нужной ткани).

Еще более эффективной могла бы быть селек­тивная модуляция активности рецепторов. Как от­мечалось выше, искусственные лиганды могут обла­дать свойствами частичных агонистов, смешанных агонистов—антагонистов или обратных агонистов, и эти свойства можно использовать в практических целях. Например, лиганды ЭР — тамоксифен и ра­локсифен — по-разному влияют на конформацию лиганд-связывающего домена рецептора. В резуль­тате эстрогены, тамоксифен и ралоксифен обуслов­ливают разные взаимодействия рецептора с теми или иными кофакторами. Это объясняет, почему ис­кусственные лиганды ЭР препятствуют эффектам эстрогенов в молочных железах, действуют как эст­рогены в костях и по-разному влияют на матку, в ко­торой эффект только тамоксифена, но не ралокси- фена, подобен эффекту эстрогенов (повышение рис­ка раковой трансформации).

Дополнительные преимущества можно полу­чить, используя вещества, действующие только на одну из изоформ рецептора. Например, нежела­тельное влияние тиреоидных гормонов на частоту сердцебиений опосредуется ТРа, а селективные агонисты ТРр сохраняют некоторые положитель­ных эффекты тиреоидных гормонов, не влияя при этом на сердце. Не исключено создание в будущем идеальных селективных модуляторов гормональ­ных эффектов, которые должны объединять в себе различные полезные свойства.