Успехи современной науки и эндокринология. 2 часть

Стволовые клетки

Стволовые клетки способны как с самообнов­лению, так и к дифференцировке. Стволовые клетки эмбриона могут быть тотипотентными (из которых образуются все типы клеток зароды­ша) или полипотентными (дифференцирующи­мися лишь в немногие клеточные линии). Выделе­ние стволовых клеток из тканей эмбриона или взрослого организма способствует выяснению нормальных процессов дифференцировки. Можно надеяться, что такие клетки удастся использовать для регенерации и восстановления повреждений любого органа.

Применение стволовых клеток в эндокриноло­гии имеет ясную перспективу. Например, стволо­вые клетки поджелудочной железы или надпочеч­ников можно было бы использовать для лечения больных сахарным диабетом 1 типа или первичной надпочечниковой недостаточностью, т.е. при ауто­иммунной деструкции соответствующих эндок­ринных желез. В экспериментах на животных уже доказана возможность новообразования панкреа­тических островковых клеток путем активации со­хранившихся в этой ткани стволовых клеток.

Поскольку гипофункция эндокринных желез у человека чаще всего обусловлена их аутоиммун­ной деструкцией, замещение иммунной системы больных гемопоэтическими клетками могло бы предотвратить дальнейшую деструкцию этих желез. В экспериментах на животных с помощью таких способов уже получены многообещающие результаты.

В настоящее время наиболее охарактеризованы полипотентные стволовые клетки кроветворной системы, которые выделяют из костного мозга, ориентируясь на их специфические поверхностные маркеры. Из этих клеток образуются все клетки крови, и их можно использовать для восполнения дефицита кроветворения у больных раком, полу­чивших очень большую дозу облучения. Таким образом, появляется возможность облучать соот­ветствующих больных дозами, которые в против­ном случае оказались бы смертельными. Такой подход может быть применен и для обеспечения толерантности к трансплантатам (например, пан­креатическим клеткам). Больных можно было бы облучать, а затем вводить им гемопоэтические клетки, воспринимающие трансплантат как собст­венную ткань.

Наконец, появляются данные о том, что рак представляет собой болезнь стволовых клеток; предполагается, что вызывающие рак мутации за­трагивают гены стволовых клеток, и что образова­ние опухоли можно рассматривать как нарушение формирования органа. Отсюда следует, что клетки, из которых образуется опухоль, отличаются от формирующих основную массу опухоли. Поэтому воздействия на стволовые клетки опухоли могли бы оказаться эффективнее простого уменьшения ее общей массы.

Прогресс в использовании стволовых клеток ог­раничивается главным образом трудностями их получения и подбором условий их дифференцировки в нужном направлении. Преодоление этих трудностей позволило бы шире использовать такой подход в клинике.

Молекулярная основа генетических эндокринных болезней

Генетические нарушения играют значительную роль в патогенезе многих эндокринных заболева­ний. Карты сцепления отдельных хромосом и по­следовательностей ДНК с той или иной наследст­венной моногенной болезнью позволяют опреде­лить конкретный патологический аллель у членов пораженных семей.

В основе многих наследственных синдромов, обусловленных, например, нарушением биосинте­за стероидов, лежат мутации одного из генов. Более распространенные заболевания, такие, как гипер­тоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа, так­же имеют генетическую составляющую, но, как принято считать, обусловлены сочетанием часто встречающихся вариантов нескольких генов (по- лигенные болезни). Генетическая основа полиген- ных болезней обычно менее очевидна, чем моно- генных, поскольку данные генетические варианты лишь ассоциируются с болезнью, но не являются необходимым и достаточным условием ее разви­тия. Поэтому для доказательства роли конкретных генов требуются обширные исследования пора­женных популяций; только это позволяет получить статистически значимые данные.

При изучении генетического сцепления поли- генных болезней необходимо учитывать два об­стоятельства: во-первых, большинство генетиче­ских вариантов у человека встречается достаточно часто, а во-вторых, длинные участки ДНК человека формируют так называемые блоки (гаплотипы). В этих участках хромосомной ДНК происходит очень мало рекомбинаций. В пределах каждого блока присутствует относительно мало гаплоти- пов, и выяснение способа наследования каждого из блоков в популяции может пролить свет на участки генома, увеличивающие риск развития того или иного заболевания.

Механизмы отдельных генетических болезней рассматриваются в последующих главах. На со­стоянии эндокринной системы сказываются многочисленные и разнообразные генетические дефекты. Замены единичных нуклеотидов меня­ют кодирующую последовательность, приводят к сдвигу рамки считывания при трансляции или к появлению преждевременного стоп-кодона. Ре­зультатом таких мутаций может быть отсутствие полипептидных гормонов (например, инсулина или ГР), отсутствие таких факторов транскрип­ции, как Pit-1 (которые регулируют синтез ГР), или отсутствие гормональных рецепторов (как при синдроме тестикулярной феминизации). То­чечные мутации генов могут приводить и к повы­шению функции белков. Так, мутация гена мине- ралокортикоидных рецепторов увеличивает их способность связывать прогестерон, что лежит в основе редкого синдрома артериальной гиперто­нии при беременности. Мутации могут затраги­вать также некодирующие последовательности ДНК, регулирующие активность генов. Крупные делеции генных последовательностей обычно приводят к полному выпадении функции гена и отсутствию полипептидных гормонов, гормональных рецепторов или фер­ментов, участвующих в синтезе гормонов. Послед­нее наблюдается при врожденной гиперплазии коры надпочечников. Амплификация генов может приводить к повышению их активности, как это происходит, в частности, при раке. Возможны так­же вставки в гены или их перестройки, сопровож­дающиеся глубокими изменениями функции кле­ток. Например, перестройка генов факторов роста при некоторых злокачественных опухолях может поставить эти гены под контроль других промото­ров. Это имеет место также при одной из форм ар­териальной гипертонии, поддающейся терапии глюкокортикоидами, при которой синтез альдо- стерона находится под контролем гена, регулируе­мого АКТГ.