Негеномные эффекты семейства стероидных гормонов. Синдромы резистентности к стероидным и тиреоидным гормонам

Негеномные эффекты семейства стероидных гормонов

Хотя большинство эффектов стероидов реали­зуется путем их прямого влияния на геном, это не исчерпывает всей их биологической активности. Можно привести ряд примеров действия гормонов этого семейства, не укладывающихся в классиче­ские представления о регуляции ими процессов транскрипции. Такие примеры включают быстрое подавление секреции АКТГ кортизолом, влияние прогестерона на созревание ооцитов и нервную возбудимость, стимуляцию эстрогенами эндотели­альной NO-синтазы (через взаимодействие ЭРа с субъединицей р85 ФИ-ЗК), ингибирование дейо- диназы II типа и стимуляцию митохондриального окисления тиреоидными гормонами, а также регуляцию функции кальциевых каналов 1,25-(ОН)₂-витамином D. Недавно установлено присутствие ЭР в плазматической мембране кле­ток-мишеней. Взаимоотношения этих рецепторов с ядерными ЭР и их роль в опосредовании эффек­тов эстрогенов активно изучаются в настоящее вре­мя. Обнаружено новое свойство ПР — их способ­ность взаимодействовать с БНЗ-доменами тирозинкиназ семейства Src и тем самым — с сигнальным путем Ras/Raf/MEK 1/ERK (см. ра­нее). Хотя механизмы всех этих негеномных влия­ний еще не полностью изучены, их значение в неко­торых случаях, по-видимому, не уступает значению геномных эффектов.

Особый класс нетрадиционных гормональных агонистов с необычными биологическими свойст­вами образуют нейростероиды. Одни из них явля­ются истинными стероидами (например, прогесте­рон), другие представляют собой конъюгаты про­изводных или метаболиты истинных стероидов (например, дигидропрогестерон). Эти агонисты присутствуют в ЦНС и в ряде случаев проявляют высокую биологическую активность. Принято счи­тать, что они взаимодействуют с рецепторами у-аминомасляной кислоты (ГАМК), увеличивая проницаемость мембраны нейронов для ионов хло­ра, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и угнетению возбудимости нейронов. Активация этих рецепторов должна оказывать се­дативно-снотворное действие на организм, тогда как ингибирование взаимодействия нейростерои­дов с рецепторам ГАМК должно сопровождаться возбуждением ЦНС.

Синдромы резистентности к стероидным и тиреоидным гормонам

Наследственные дефекты рецепторов этих гор­монов сцеплены с механизмами развития ряда синдромов гормональной резистентности. Клини­ческий фенотип таких синдромов характеризует­ся гормональной недостаточностью, повышением уровня гормональных лигандов в крови и повы­шением уровня соответствующих тропных гормо­нов (например, АКТГ, ТТГ, ФСГ или ЛГ). Точеч­ные мутации, нарушающие строение цинковых пальцев в ДНК-связывающем домене или ли- ганд-связывающего домена рецептора витамина D, обусловливают одну из форм витамин D-зави­симого рахита (типа II), характеризующуюся ти­пичными изменениями костей, вторичным гипер- паратиреозом и алопецией. Это состояние насле­дуется как аутосомно-рецессивный признак. Молекулярные дефекты, встречающиеся по всей длине андрогенного рецептора (хотя и концентри­рующиеся в его лиганд-связывающем домене), ас­социируются с резистентностью к андрогенам, проявления которой колеблются от бесплодия до синдрома полной тестикулярной феминизации. Тяжесть клинических проявлений в этом случае зависит, по-видимому, от степени нарушения функции рецептора, обусловленной теми или иными мутациями его гена. Ген андрогенного ре­цептора локализован на Х-хромосоме, и поэтому дефект наследуется как сцепленный с Х-хромосо- мой признак. Дефекты глюкокортикоидных ре­цепторов встречаются реже, вероятно, потому, что многие из них несовместимы с жизнью. Тем не ме­нее, обнаружены мутации, нарушающие функцию рецепторов. В таких случаях в клинической кар­тине преобладают признаки и симптомы, харак­терные для недостаточности глюкокортикоидов (например, слабость, астения) и гиперпродукции надпочечниковых андрогенов (например, гирсу- тизм и преждевременное половое развитие) и ми­нерал окортиков (низкорениновая артериальная гипертония). По всей вероятности, это обусловле­но выпадением тормозящего влияния глюкокор­тикоидов на секрецию АКТГ и гиперплазией над­почечников вследствие бесплодной попытки восстановить глюкокортикоидную активность на периферии. При резистентности к тиреоидным гормонам находят большое число мутаций гена ТРр. Чаще всего они затрагивают функцию лиганд-связывающего домена рецептора, особенно его участка, взаимодействующего с коактиватором.

Синдромов гормональной резистентности, сцепленных с мутациями гена ТРа, не выявлено. Клинические проявления резистентности к тиреоидным гормонам в типичных случаях сводятся к симптомам легкого дефицита этих гормонов, но иногда соответствуют классическому гипотиреозу с нарушением роста. Разные ткани могут содер­жать рецепторы с разной чувствительностью к гормонам. Одни ткани (например, гипофиз) ока­зываются более резистентными, чем другие (на­пример, сердце). В результате со стороны послед­них возникают симптомы, характерные для их чрезмерной стимуляции (т.е. для тиреотоксико­за). Так, тахикардия при резистентности к тирео­идным гормонам может отражать преобладание в сердце нормальных ТРа над мутантными ТР(5. Синдромы гормональной резистентности насле­дуются как аутосомно-доминантный признак. По-видимому, мутантные рецепторы препятству­ют функции рецепторов, кодируемых нормаль­ным аллелем гена, либо связываясь с ЧЭ с боль­шим сродством, чем нормальные рецепторы (пре­дотвращая тем самым возможность воздействия последних на гены-мишени), либо образуя с ними неактивные гетеродимеры. Дефекты ЭР встреча­ются редко. Вероятно, это связано с важнейшей ролью эстрогенов в регуляции метаболизма липо- протеинов. Однако все же у одного мужчины обна­ружена мутация, нарушающая строение ли­ганд-связывающего домена ЭР. Клинически это проявлялось бесплодием и остеопенией, что сви­детельствует о значении эстрогенов для поддер­жания сперматогенеза и роста костей в мужском организме. При недавно обнаруженной мутации гена PPARy фенотип отчетливо напоминал мета­болический синдром (резкая инсулинорезистент- ность, сахарный диабет и артериальная гиперто­ния). Обнаружен ряд семей с резистентностью к минералокортикоидам, т.е. псевдогипоальдосте- ронизмом I типа, характеризующимся потерей соли в неонатальном периоде, обезвоживанием, артериальной гипотонией, гиперкалиемией и ги- перхлоремическим метаболическим ацидозом, не­смотря на повышенный уровень альдостерона в плазме. У гетерозиготных носителей мутаций гена МР наблюдается наиболее легкая форма этой патологии, наследуемой как аутосомно-доми­нантный признак, а более тяжелая форма, которая наследуется аутосомно-рецессивным способом, обусловлена инактивирующими мутациями ге­нов, кодирующих субъединицы амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов. Недавно обнаружена и активирующая мутация гена МР, ведущая к замене Сер₈₁₀ на Лей₈₁₀ в моле­куле рецепторного белка. Эта мутация лежит в ос­нове рано развивающейся артериальной гиперто­нии, течение которой резко утяжеляется при бере­менности. Данная мутация обусловливает конститутивную активность МР и так изменяет их специфичность по отношению к лигандам, что антагонисты этих рецепторов (например, прогес­терон) действуют как частичные агонисты. Имен­но это, по-видимому, определяет резкое повыше­ние артериального давления при беременности.