Иммунное распознавание и иммунный ответ - Медицинский справочник
Ошибка
  • JUser: :_load: Не удалось загрузить пользователя с ID: 572

Иммунное распознавание и иммунный ответ

Категория: Эндокринология

Главными клетками иммунной системы явля­ются Т- и В-лимфоциты. Предшественники Т-лимфоцитов (пре-Т-клетки) образуются в костном мозге и мигрируют в тимус, где созревают и диффе­ренцируются. На ранних стадиях созревания на их поверхности появляются ТКР, кодируемые еще не­перестроенными генами. Будущие Т-клетки с ТКР, состоящими из а/|3-цепей (Та/р-клетки), вступают в критическую стадию своего развития, на кото­рой происходит элиминация аутореактивных кло­нов. Некоторые пре-Т-клетки экспрессируют ТКР, состоящие из цепей другого типа (Ту/б-клетки). Та/Р-клетки дифференцируются в зрелые CD4+- или СН8+-лимфоциты, мигрируют в Т-клеточные участки периферических лимфоидных органов и при активации функционируют в качестве хел- перных (Тх) или цитотоксических (Тц) клеток.

Перестройка генов а и В цепей ТКР, обеспечивающая их функциональное разнообразие

В-лимфоциты созревают и дифференцируются в костном мозге, а затем мигрируют в В-клеточные участки лимфоидных органов. Активация В-кле- ток происходит под действием факторов, продуци­руемых Тх-клетками. Последние, однако, сами нуждаются в активации «профессиональными» ан- тиген-представляющими клетками (АПК), напри­мер, макрофагами. Некоторые активированные В-клетки превращаются в плазматические и начи­нают продуцировать иммуноглобулин М (IgM). Большинство же других превращается в В-клетки памяти. Повторная их активация сопровождается переключением синтеза классов иммуноглобули­нов и гиперстимуляцией вариабельных (V) сегмен­тов генов иммуноглобулинов, что обеспечивает дальнейшее разнообразие рецепторов и специфич­ность их взаимодействия с антигенами.

Активация В-клеток происходит при распозна­вании ими нативных антигенов, тогда как активация Т-клеток происходит только тогда, когда профессо- нальные АПК представляют им «обработанные» (подвергшиеся процессингу) антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Co­mplex, МНС). Поэтому Т-клеточное распознавние называют «рестиктированным по МНС».

Комплекс МНС (называемый у человека ком­плексом HLA) занимает относительно небольшой участок генома. Многочисленные гены этого ком­плекса кодируют основные гликопротеины, участ­вующие в представлении антигенов (рис. 3.2). Комплекс HLA расположен на коротком плече хро­мосомы 6, и включает гены молекул трех классов (I, II и III). «Классический» участок генов класса I содержит локусы, кодирующие молекулы HLA-A, HLA-В и HLA-С, а «неклассический» — локусы, кодирующие HLA-E, HLA-F и HLA-G, а также дру­гие связанные с иммунитетом молекулы (напри­мер CD1). Область генов класса II (HLA-D) вклю­чает локусы HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR и другие гены, имеющие отношение к процессингу антиге­нов, их транспорту и представлению. Сюда отно­сится, например, ген транспортера, ассоциирован­ного с процессингом антигена (ТАР). Область класса III содержит гены факторов некроза опухо­лей (ФНО-а и ФНО-|3), факторов комплемента (С2, С4 и В), а также 21-гидроксилазы (одного из ферментов стероидогенеза). Гликопротеины, коди­руемые генами класса I, расположенными в «клас­сическом» участке комплекса, присутствуют на всех соматических клетках, тогда как молекулы, кодируемые генами «неклассического» участка класса I, — только на некоторых (например, HLA-F — на клетках печени плода, HLA-G — на клетках плаценты). Молекула CD1 экспресси­руется на клетках Лангерганса, дендритных клет­ках, макрофагах и В-клетках (все они относятся к профессиональным АПК). В то же время практи­чески все клетки, за исключением зрелых эритро­цитов, в определенных условиях [например, при стимуляции интерфероном-у (ИФН-у)] способны экспрессировать молекулы HLA класса II. Как пра­вило, молекулы HLA класса I «представляют» CD8+ Тц-клеткам пептидные продукты антигенов (например, вирусов), попадающих в цитозоль, а молекулы HLA класса II «представляют» CD4+ Тх-клеткам пептидные продукты антигенов (на­пример, бактерий), попадающих в клеточные пу­зырьки путем эндоцитоза. Молекулы HLA класса II связывают также пептидные продукты многих собственных антигенов клеточной мембраны.

Организация генов комплекса HLA. Вверху - участки, кодирующие белки HLA разных классов. АРТР - кластер генов класса II, кодирующих молекулы, связанные с процессингом, транспортом и представлением антигенов. Гены класса III (кодирую­щие ФНО-a и ФНО-0, факторы комплемента С2, С4, В, а также 21-гидроксилазу и др.) не участвуют в представлении антигенов

Активация Т-клеток требует, по меньшей мере, двух сигналов. Первый из них возникает при взаи­модействии ТКР с антигенным пептидом (в ком­плексе с молекулой МНС) на поверхности АПК (рис. 3.3). Второй сигнал генерируется взаимодей­ствием костимуляторных молекул CD80 (В7.1) и CD86 (В7.2) на АПК с молекулой CD28 на Т-клетках. Оба эти сигнала совместно вызывают пролиферацию Т-клеток, продукцию ими интер- лейкина-2 (ИЛ-2) и экспрессию белка Bcl-xL, пре­пятствующего апоптозу. Тц-клетки нуждаются также в «помощи» Тх-ьслеток. До недавнего време­ни считалось, что Тц- и Тх-клетки одновременно взаимодействуют с АПК, и что секретируемые Тх-клетками цитокины (в частности, ИЛ-2) необ­ходимы для активации Тц-клеток. Однако послед­ние данные позволяют постулировать иной меха­низм активации Т-клеток, а именно взаимодейст­вие молекулы CD154 (лиганда CD40, CD40L), расположенной на Тх-клетке с молекулой CD40 на АПК. По-видимому, это взаимодействие ка­ким-то образом «лицензирует» АПК, придавая им способность прямо стимулировать Тц-клетки (рис. 3.4). Таким образом, при контакте с АПК от­падает необходимость непосредственного взаимо­действия между Тх- и Тц-клетками. Образование комплекса CD154-CD40 усиливает также экспрес­сию молекул CD80 и CD86 на АПК, равно как и сек­рецию цитокинов (ИЛ-1, -6, -8, -10, -12 и ФНО-а).

Еще одна молекула на Т-клетках, гомолог CD28 — антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4, или CD152), подавляет Т-клеточные ответы (см. рис. 3.3). На покоящихся Т-клетках CD 152 практически отсутствует. Связывание CD28 Т-клеток с CD80/86 АПК или ИЛ-2 усили­вают экспрессию CD 152, которая обладает в 20 раз большим сродством к CD80/86C АПК, чем CD28.

Общую картину перечисленных взаимодейст­вий можно представить следующим образом (см. рис. 3.3). После процессинга антигена в АПК он объединяется с молекулой HLA и взаимодейст­вует с ТКР. Образующийся комплекс генерирует первый антиген-специфический сигнал для Т-кле­ток. Второй сигнал возникает при образованиикостимуляторного комплекса CD80/86-CD28, ко­торый индуцирует вначале экспрессию CD154, а затем — CD152. Связывание CD154 Тх-клеток с CD40 АПК усиливает экспрессию CD80/86 и придает АПК способность прямо активировать Тц-клетки. Таким же действием обладают воспали­тельные цитокины, липополисахариды и вирусы. Усиленная экспрессия CD80/86 на АПК и после­дующее связывание этих молекул с CD28 Т-клеток поддерживает активацию и пролиферацию послед­них. Однако молекула CD 152, появляющаяся на Т-клетках через 48-72 часа после их активации и обладающая большим сродством к CD80/86 АПК, чем CD28, вытесняет CD28 из связи с CD80/86, что приводит к инактивации Т-клеток.

Распознавание антигена Т-клетками. А. Поглощение антигена: Инкорпорация антигена (путем фагоцитоза, пиноцитоза или опосредованного Fc-рецепторами эндоцитоза иммунных комплексов). Б. Представление антигена: антиген-специфический сигнал для Т-клеток возникает при взаимодействии ТКР с представленным АПК антигенным пептидом (CD8* Тц-клетки взаимо­действуют с антигенным пептидом в комплексе с молекулами МНС класса I, a CD4* Тх-клетки — с пептидом в комплексе с молекула­ми МНС класса II). В. Активация Т-клеток: необходимый второй сигнал возникает при взаимодействии молекул CD80/86 (В7.1; В7.2), расположенных на поверхности АПК, с поверхностной молекулой CD28 Т-клеток. Этот сигнал индуцирует вначале экспрес­сию Т-клетками молекулы CD154 (CD40L), а затем и CD152 (CTLA-4). Связывание CD154 с CD40 повышает экспрессию на АПК молекул CD80/86, что усиливает их связывание с CD28 Т-клеток и поддерживает активацию и пролиферацию последних. Г. Инак­тивация Т-клеток: молекула CD152 (экспрессирующаяся на Т-клетках через 48-72 часа после их активации) обладает большим сродством к CD80/86 и поэтому вытесняет CD28 из связи с этими молекулами, обусловливая инактивацию Т-клеток

Описанные взаимодействия, вероятно, значи­тельно упрощают реальную картину. Так, обнару­жено новое семейство рецепторов В7; одни из них обладают костимуляторной активностью, многие участвуют в подавлении иммунных реакций, а тре­тьи выполняют двойную функцию. Многочислен­ность и разнообразие возможных лиганд-рецептор- ных взаимодействий затрудняет понимание регу­ляции активности Т-клеток.

Активация и дифференцировка В-клеток также обычно требуют двух сигналов. Наивные В-клетки активируются антигеном, но нуждаются и в допол­нительных сигналах от активированных Тх-клеток. Некоторые антигены (например, липополисахари­ды граммотрицательных бактерий или полимер­ные белковые структуры) способны прямо активировать наивные В-клетки без участия Тх-клеток. Первый способ активации В-клеток, требующий участия Тх-клеток (рестриктирован- ных по МНС класса II), называют тимус-зависи- мым (ТЗ), а второй — тимус-независимым (ТН). Тх-клетки контролируют также переключение изо­типов иммуноглобулинов и инициируют сомати­ческую гипермутацию вариабельных участков ге­нов антител в В-клетках. Взаимодействию CD154

Тх-клеток с CD40 В-клеток, а также цитокинам

Тх-клеток принадлежит важнейшая роль в кло­нальной экспансии В-клеток в периферических лимфоидных органах. Переключение изотипов им­муноглобулинов является необходимым условием формирования функционального разнообразия гу­моральных иммунных реакций, а соматическая ги­пермутация вариабельного участка генов иммуног­лобулинов определяет повышение аффинности продуцируемых антител.

В целом, иммунный ответ представляет собой сочетание эффекторных реакций, направленных на элиминацию патогенных организмов. Различа­ют механизмы врожденного иммунитета — фаго­цитоз (осуществляемый макрофагами, нейтрофи- лами, моноцитами и дендритными клетками), а также цитотоксичность (осуществляемую нату­ральными киллерами, НК-клетками) и адаптивно­го (или приобретенного) иммунитета, которые включают антителозависимую комплемент-опо- средованную цитотоксичность (АЗКОЦ), цито­токсичность Ту/8-клеток (распознающих белки

теплового шока на клетках-мишенях) и цитоток­сичность, осуществляемую CD8+ или CD4 Тц-клетками. Последние активируются при взаи­модействии со специфическими антигенными пеп­тидами, связанными с молекулами МНС I (для CD8+ Т-клеток) и МНС II класса (для CD4+ Т-кле- ток) на АПК, а также под действием ИЛ-2, проду­цируемого активированными Тх-клетками. CD8+ и CD4+ Тц-клетки вызывают гибель своих мише­ней, секретируя цитокины (перфорины, гранзимы) или индуцируя апоптоз путем Fas-FasL взаимо­действия [киллерные клетки, несущие на своей по­верхности молекулы Fas-лиганда (FasL), активи­руют программу гибели клеток-мишеней, экспрес­сирующих молекулы Fas].

Направление реакций лимфоцитов исключи­тельно против чужеродных, а не собственных (ауто) антигенов обеспечивается многими «барьерами безопасности», которые должны формиро­ваться еще до того, как аутореактивные лимфоци­ты приобретут способность к дифференцировке и пролиферации.

«Лицензированные» АПК прямо активируют Тц-клетки. Согласно традиционной схеме, Тх- и Тц-клетки одновременно рас­познают антиген, представляемый АПК. Это стимулирует секрецию интерлейкина-2 (ИЛ-2) Тх-клетками, который и активирует Тц-клетки. По новой же схеме (А), АПК вначале взаимодействуют с Тх-клетками. Связывание CD154 (CD40L) Тх-клеток с CD40 АПК «лицензирует» последние, придавая им способность прямо активировать Тц-клетки. Аналогичной способностью обладают и другие факторы (Б). Таким образом, «лицензированные» АПК могут активировать Тц-клетки без прямого участия Тх-клеток

 

Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить