Развивающимся в тимусе пре-Т-клеткам предстоит превратиться в Та/Р-клетки в результате перестройки вначале гена p-цепи ТКР, а затем и гена его a-цепи. При непродуктивной перестройке генов ТКР (образовании нефункциональных а- и р-цепей) такие пре-Т-клетки подвергаются апоптозу. Выживают и быстро пролиферируют только те, на поверхности которых экспрессируется небольшое количество функционального димера ТКРа/Р и молекул CD3. Последующая позитивная и негативная селекция определяется способностью ТКРа/р распознавать антигенные пептиды в сочетании с собственными молекулами МНС на эпителиальных и дендритных клетках тимуса. Негативная селекция (клональная делеция) осуществляется в мозговом веществе тимуса, где происходит делеция Т-клеток с ТКР, распознающими аутоантигены. При этом путем апоптоза погибает не менее 97% развивающихся Т-клеток («центральная толерантность»). На выживших пре-Т-клетках увеличивается экспрессия ТКРа/Р и появляются молекулы CD4 или CD8, что знаменует собой превращение этих клеток в зрелые Т-лимфоциты, которые мигрируют из тимуса на периферию. Активация CD4+ Т-клеток на периферии осуществляется антигенами в комплексе с молекулами МНС класса II, а активация CD8+ Т-клеток — антигенами в комплексе с молекулами МНС класса I.
Согласно имеющимся представлениям, Т-клет- ки с высокой авидностью к аутоантигенам (в комплексе с молекулами МНС) должны погибать в тимусе (негативная селекция), тогда как обладающие низкой авидностью к таким антигенам подвергаются позитивной селекции. В отношении Т-клеток с авидностью, близкой к нулю, селекция вообще не происходит, поскольку отсутствует сигнал к их выживаемости. Биохимические фактор (или факторы), обусловливающие выживаемость Т-клеток с низкой авидностью, неизвестны.
В делеции аутореактивных Т-клеток в мозговом веществе тимуса принимают участие и костимуля- торные взаимодействия между CD28 и CD80/86, а также между CD 154, CD40 и молекулами адгезии (такими, как антиген-1, ассоциированный с функций лимфоцитов, LFA-1). Негативная селекция эффективна не на 100%, и поэтому некоторые потенциально аутореактивные Т-клетки все же попадают на периферию. В ходе развития пре-Т-клеток в тимусе они встречаются не со всеми аутоантигенами (например, пептиды внутриклеточных белков эндокринных желез появляются на поверхности клеток или в крови только в определенных условиях). Поэтому на периферии должны существовать дополнительные механизмы формирования толерантности иммунной системы.
В основе «периферической толерантности» может лежать индукция нечувствительности к аутоантигенам (анергия) или взаимодействие Т —Тс (активная супрессия). Важную роль принадлежит, по-видимому, и клональной делеции (апоптозу) аутореактивных Т-клеток, избежавших негативной селекции в тимусе, хотя существует множество примеров сохранения таких клеток в организме. Некоторые аутореактивные Т-клетки из-за секвестрированности аутоантигенов могут вообще никогда не встречаться с ними (игнорирование). Наконец, среди механизмов периферической толерантности возможна и иммунное отклонение, при котором ответ «невоспалительных» Тх2-клеток подавляет ответ аутореактивных «воспалительных» ТХ1-клеток. ТХ1-клетки, регулирующие клеточно-опосредованные иммунные реакции, секретируют ИФН-уи небольшие количества ИЛ-4. Напротив, Тх2-клетки, способствующие продукции антител, преимущественно секретируют ИЛ-4 и очень мало ИФН-у. Аутоиммунные реакции связаны, по-видимому, с преобладанием ответов ТХ1-клеток. В опытах на животных показано, что индукция реакций Тх2-клеток ослабляет ответы ТХ1-клеток. Следовательно, нарушение сбалансированности этих ответов (иммунное отклонение) может привести к срыву периферической толерантности. Однако при некоторых эндок- ринопатиях наблюдаются противоположные сдвиги.
Центральная толерантность Т-клеток
Периферическая толерантность Т-клеток
Клональная делеция и анергия аутореактивных Т-клеток обусловлены апоптозом, который происходит в местах их активации или после прохождения через печень. Высокая доза антигена и хроническая стимуляция приводят к элиминации как CD4+, так и CD8+ Т-клеток. Активированные Т-клетки экспрессируют на своей поверхности молекулы Fas, но остаются резистентными к апоп- тогенному действию Fas-лиганда (FasL), поскольку одновременно экспрессируют Bcl-xL (молекулу резистентности к апоптозу); экспрессия Bcl-xL индуцируется связыванием CD28 в процессе активации Т-клеток (см. ранее). Однако через несколько дней после активации С D4+Т-клетки становятся чувствительными к опосредованному Fas апоптозу (гибель клеток, индуцированная их активацией, АГК). Аналогичный механизм гибели, реализуемой через р75 рецептор ФНО, существует и для CD8+ Т-клеток. Таким образом, хроническая стимуляция аутореактивных Т-клеток аутоантигенами, во множестве присутствующими на периферии, могла бы приводить к делеции этих клеток путем апоптоза. Однако такие механизмы вряд ли функционируют в отношении Т-клеток, распознающих очень редкие аутоантигены.
Анергия аутореактивных Т-клеток возникает и вследствие отсутствия второго костимулирую- щего сигнала. Когда некроветворные клетки, стимулированные ИФН-у (например тиреоциты при АИЗЩЖ), представляют антиген (в комплексе с молекулами МНС класса II) аутореактивным Т-клеткам, последние не активируются, так как отсутствует взаимодействие CD28 с CD80/86 (в отличие от профессиональных АПК, некроветворные клетки не экспрессируют CD80/86). Даже при наличии обоих сигналов, анергия может иметь место, если отсутствуют цитокины (ИЛ-2, -4, -7), продуцируемые Тх-клетками. Анергия Т-клеток in vivo наблюдается также при взаимодействии CD 152 с CD80/86.
Основным механизмом периферической резистентности Т-клеток считают их активную супрессию, хотя детали этого механизма все еще остаются невыясненными. Непрофессиональные АПК, стимулированные ИФН-у, могут представлять антиген и CD4+Tc, и Tper (CD4+CD25+ регуляторным Т-клеткам). Последние (прежде чем потеряют активность) могут стимулировать специфические CD8+ Тс-клетки, которые, в свою очередь (выделяя супрессорные факторы или оказывая цитотоксиче- ское действие), регулируют состояние аутореактивных Т-клеток.