Основным этапом развития аутоиммунных заболеваний является, очевидно, срыв толерантности к собственным антигенам (аутотолерантности). Это может иметь множество причин. Так, к нарушению центральной клональной делеции приводят дефекты молекул апоптоза (Fas и FasL) на дендритных клетках тимуса. На периферии аналогичные дефекты молекул (Fas-FasL, CD152) на Т-клетках и АПК предотвращают апоптоз аутореактивных Т-клеток. Однако эти общие дефекты вряд ли могут лежать в основе органоспецифических заболеваний. Кроме того, механизм Т-клеточ- ного игнорирования невозможен, если секвестированный антиген все же попадает в кровь, или если Т-клеткам представляются скрытые эпитопы антигенов («обнажающиеся», например, при деструкции тканей). В патогенезе аутоиммунных заболеваний могут играть роль и нарушения активной супрессии (дисфункция Т „ снижение экспрессии CTLA-4), иммунного отклонения (дисбаланс между Тх1- и Тх2-клетками), а также срыв толерантности В-клеток. Как и почему возникает потеря аутотолерантности, не совсем понятно. По-видимому, в этом принимают участие как генетические факторы, так и факторы внешней среды.
Генетические факторы в патогенезе аутоиммунных заболеваний
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о важнейшей роли генетических факторов в подверженности аутоиммунным заболеваниям. Например, заболеваемость сахарным диабетом 1 типа зависит от расы: среди финнов это заболевание встречается примерно в 40 раз чаще, чем среди японцев. Семейные исследования также обнаруживают важный вклад генетических факторов. Так, риск заболеть сахарным диабетом 1 типа на протяжении жизни для общего населения США составляет 0,4%, тогда для родственников больных этот риск гораздо выше (4% для родителей больного, 5-7% для сибсов, 20% для идентичных по HLA сибсов и 25—40% для однояйцовых близнецов).
Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям наследуется сложным образом. Они являются полигенными, т.е. обусловлены несколькими независимыми генами. Наиболее надежным генетическим маркером таких заболеваний до сих пор остается генотип МНС. Что касается сахарного диабета 1 типа, то почти 95% больных белой расы являются носителями аллелей HLA-DR3 или -DR4, тогда как среди здоровых лиц эти аллели встречаются лишь в 40% случаев. Наибольшему риску подвержены гетерозиготные носители обоих аллелей. Еще более специфичным маркером подверженности этому заболеванию оказался генотип DQ, а ассоциация обоих маркеров обусловлена близостью их локализации в геноме. Важно, однако, не столько сцепление генов HLA с сахарным диабетом, сколько то, что гаплотипы HLA служат не просто какими-то случайными генетическими маркерами. От полиморфизма молекул DQ зависит сродство взаимодействия ТКР с аутоантигенами (например, антигенами островковых клеток поджелудочной железы). Хотя кристаллическая структура HLA-DQ пока неизвестна, судя по строению HLA-DR, отсутствие аспарагиновой кислоты в положении 57 (Асп 7) a-цепи DQ обусловливает более тесное взаимодествие пептида аутоантигена с антигенсвязывающей бороздкой этой молекулы. Напротив, присутствие Асп 7 способствует образованию мостика с консервативным остатком аргинина в положении 76 a-цепи DQ, что препятствует взаимодействию иммуногенного пептида с ТКР. Ряд аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет 1 типа, целиакия, буллезный пемфигоид, аутоиммунный гепатит и преждевременная яичниковая недостаточность) сцеплен с геном HLA-DQJ31, и строение этой молекулы может играть роль в повышении восприимчивости к соответствующими заболеваниям.
Другие гены-кандидаты рассматриваются далее, применительно к моно- и полигландулярным синдромам.
Факторы внешней среды в патогенезе аутоиммунных заболеваний
Наиболее убедительным доказательством роли этих факторов является неполная конкордант- ность однояйцовых близнецов (никогда не достигающая 100%) по аутоиммунным заболеваниям. Как отмечено выше, конкордантность по сахарному диабету 1 типа среди однояйцовых близнецов не достигает и 50%.
Среди факторов внешней среды наибольшее влияние на развитие таких заболеваний оказывают, по-видимому, инфекционные агенты, диета и токсины. При сахарном диабете 1 типа особое внимание привлекают вирусы. Это заболевание развивается почти у 20% детей, пренатально инфицированных вирусом краснухи. У детей с врожденной краснухой чаще встречаются и другие аутоиммунные заболевания — тиреоидит и дисгаммаглобулинемия. В основе действия факторов внешней среды может лежать как молекулярная мимикрия, так и прямое повреждение тканей. Гипотеза молекулярной мимикрии исходит из того, что иммунные реакции, направленные против инфекционных агентов, перекрестно затрагивают и аутоантигены, вызывая тем самым повреждения собственных тканей. В пользу этого представления говорит существование известных клинических синдромов, например, ревматизма (иммунные реакции против М-белка стрептококка одновременно направлены против миозина в сердце, что и вызывает миокардит). При аутоиммунном сахарном диабете (1 типа) наиболее яркий пример молекулярной мимикрии демонстрирует белок Р2-С вируса Коксаки В4, роль которого в развитии этого заболевания подтверждается и эпидемиологическими исследованиями. Между аминокислотными последовательностями вирусного белка Р2-С и фермента глутаматдекарбоксилазы (ГАД) в (3-клетках поджелудочной железы существует выраженное сходство.
Значение диеты остается неясным. Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенным риске сахарного диабета 1 типа у детей, в раннем детстве питающихся коровьим молоком. В одном из таких исследований было показано, что содержащийся в коровьем молоке инсулин является причиной появления у детей антител к собственному инсулину. С другой стороны, некоторые антигены (от бычьего сывороточного альбумина до свиного инсулина) при введении внутрь мышам с различными аутоиммунными заболеваниями [включая диабет без ожирения (NOD)] оказывают защитное действие. Эти экспериментальные данные произвели настолько сильное впечатление, что аналогичным путем пытались и пытаются сформировать толерантность к аутоантигенам и у человека. К сожалению, такие попытки оказываются безуспешными. В трех крупных рандомизированных и контролируемых исследованиях по задержке развития или профилактике сахарного диабета 1 типа (двух DPT 1 и одном Европейском с использованием никотинамида) не удалось наблюдать положительных результатов. Однако нельзя исключить, что применение более активных средств или их сочетания, основанное на лучшем понимании патогенеза сахарного диабета 1 типа, позволит замедлить течение деструктивных иммунологических процессов.