Гены и внешняя среда - Медицинский справочник
Ошибка
  • JUser: :_load: Не удалось загрузить пользователя с ID: 572

Гены и внешняя среда

Категория: Эндокринология

Основные гены предрасположенности к аутоим­мунным заболеваниям щитовидной железы пока не найдены. У больных с болезнью Грейвса некото­рые аллели (особенно HLA-DR3 и -DQA1*0501) обнаруживаются чаще, чем в общей популяции, хотя и далеко не всегда. Пока не удается выявить четкой ассоциации болезни Грейвса с любым из из­вестных полиморфизмов генов HLA. Больше того, риск развития болезни Грейвса у идентичных по HLA сибсов больных (7%) слабо отличается от та­кового среди общего населения. Что касается тиреои- дита Хашимото, то среди представителей белой расы находили его ассоциацию с HLA-DR5, -DR3 и DQw7, у японцев — с HLA-DRw53, а у китайцев — с HLA-DR9. Однако генетическое сцепление тиреои- дита Хашимото с каким-либо конкретным локусом HLA остается недоказанным. По-видимому, общий вклад локусов HLA в генетическую предрасположен­ность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы не превышает 5%, что указывает на значение других генов. Установлена, например, наследуемость антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО). Изучают­ся и другие гены-кандидаты. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы не сцеплены с гена­ми CTLA-4, HLA, Н-цепи Ig, ТКР, тиреоглобулина (Тг), ТПО и рецептора тиреотропина (ТТГ-Р).

Недавно путем позиционного клонирования ге- на-кандидата удадось выяснить, что предрасполо­женность к болезни Грейвса связана с некодирую­щим З’-участком гена CTLA-4 (6,13 т.п.о.). Часто встречающийся аллельный вариант этого гена ассо­циируется со снижением вероятности альтернатив­ного сплайсинга мРНК, в результате которого обра­зуется растворимая форма CTLA-4 (sCTLA-4). Известно, что sCTLA-4 присутствует в сыворотке человека. Этот белок связывает молекулы CD80/86 на АПК и in vitro ингибирует пролиферацию Т-кле­ток. Снижение концентрации sCTLA-4 могло бы ос­тавлять свободным большее количество CD80/86 для взаимодействия с молекулой CD28 аутореак­тивных Т-клеток и тем самым способствовать их ак­тивации.

Важным фактором, влияющим на течение ауто­иммунных заболеваний щитовидной железы, явля­ется поступление в организм йода (с пищей или в таких средств, как амиодарон, рентгеноконтраст­ные вещества и т.п.). Существуют многочисленные данные о нарушении функции щитовидной железы и появлении антитиреоидных антител под влияни­ем йода у больных со скрытыми или явными ауто­иммунными процессами в этой железе.

Аутоиммунные реакции

При болезни Грейвса мишенью аутоантител являются тиреоциты, экспрессирующие ТТГ-Р.

Возможность активации гормональных рецепто­ров антителами была впервые установлена именно для аутоантител, имитирующих действие ТТГ. За­тем при аутоиммунном гипопаратиреозе были най­дены аутоантитела, активирующие кальциевый ре­цептор (также сопряженный с G-белком) и тем са­мым подавляющие продукцию паратиреоидного гормона (ПТГ). Стимулирующие антитела к рецеп­тору АКТГ могли бы играть роль в патогенезе узел­ковой дисплазии надпочечников.

Антитела к ТТГ-Р при болезни Грейвса облада­ют различной активностью. Присутствие тирео- стимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ), яв­ляющихся причиной гипертиреоза, чаще всего обнаруживают биологическим методом с опреде­лением продукции цАМФ в одной из линий клеток крысиной щитовидной железы (FRTL5). Блоки­рующие ТТГ-Р аутоантитела, которые могут быть причиной гипотиреоза, выявляют по их способно­сти препятствовать связыванию ТТГ с ТТГ-Р (TBII). Прямых иммунологических методов опре­деления аутоантител к ТТГ-Р пока не существует; их разработка сопряжена с большими трудностя­ми, так как концентрация таких антител в сыворот­ке крайне низка.

Особенность болезни Грейвса заключается в ее раннем клиническом проявлении. В отличие от других эндокринопатий (сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, первичной надпочечнико­вой недостаточности), при которых болезнь прояв­ляется лишь после разрушения большей части органа-мишени, гипертиреоз при болезни Грейвса сопровождается пролиферацией и активацией кле­ток щитовидной железы и регистрируется на фоне ее минимальной лимфоидной инфильтрации. Это позволяет надеяться на разработку в будущем им­мунологических способов лечения болезни Грейв­са, которые должны прийти на смену тиреоидэкто- мии и радиойодтерапии.

Другой особенностью этой болезни является преобладание ответа Тх-клеток, которые активиру­ют продукцию антител В-клетками. В настоящее время наиболее распространенная точка зрения на аутоиммунные заболевания человека заключа­ется в том, что в их патогенезе (как и при остром отторжении аллотрансплантатов) ведущую роль играет иммунное отклонение в пользу Тх1-клеток. Сдвиг в пользу ответа Тх2-клеток считается отра­жением индукции толерантности, имеющей тера­певтическое значение. Болезнь Грейвса, по-види­мому, противоречит такому представлению.

При этом заболевании действительно имеет место поляризация ответов Тх-клеток, но пролифериру­ют преимущественно Тх0- и Тх2-, а не ТХ1-клетки. Как отмечалось ранее, ТХ1-клетки, регулирующие клеточно-опосредованные иммунные реакции, сек- ретируют главным образом ИФН-у и очень мало ИЛ-4. В отличие от них, Тх2-клетки, регулирую­щие продукцию антител (например, аутоантител к ТТГ-Р), секретируют преимущественно ИЛ-4 и лишь незначительные количества ИФН-у. Т-клетки, продуцирующие и ИЛ-4, и ИФН-у, на­зывают ТхО-клетками. Преобладание при болезни Грейвса Тх0- и Тх2-клеточных реакций делает это заболевание исключением из правил.

При тиреоидите Хашимото в сыворотке присут­ствуют в основном аутоантитела к ТПО. Эффекты этих аутоантител (как и аутоантител к Тг) все еще недостаточно выяснены, но в некоторых условиях (по крайней мере, in vitro) они либо сами оказыва­ют цитотоксическое действие, либо активируют Тц-клетки. Вкратце, процесс протекает следующим образом. Мембранные иммунноглобулины В-кле­ток (ВКР) представляют собой мощную систему захвата антигенов (в том числе и аутоантигенов). В частности, они способны связывать рекомби­нантную ТПО и эффективно представлять его Т-клеткам. АПК (поглощающие иммунные ком­плексы через Fc-рецепторы) и В-клетки (захваты­вающие антиген через ВКР) могут влиять на вто­ричный ответ Т-клеток, поддерживающий аутоим­мунное заболевание.

Экспериментальные модели аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

Классический подход к моделированию аутоим­мунных заболеваний заключается в иммунизации животных растворимым антигеном с адъювантом. В 1956 г. Роуз (Rose) и др. первыми попытались вос­произвести тиреоидит у кроликов, вводя им челове­ческий Тг. В дальнейшем аутоиммунный тиреоидит был воспроизведен и у мышей некоторых линий пу­тем введения им человеческого или крысиного Тг. Иммунизация мышей человеческой или свиной ТПО также приводит к появлению у животных ан- титиреоидных аутоантител и развитию тиреоидита. Однако, в отличие от спонтанного тиреоидита у цы­плят, гипотиреоз в таких случаях не развивается.

В 1996 г. Шимодзо (Shimojo) и сотр. удалось воспроизвести у мышей состояние, во многом сход­ное с болезнью Грейвса. Это было достигнуто путем введения мышам сингенных по МНС класса II фибробластов, трансфецированных кДНК челове­ческого ТТГ-Р. У большинства животных умеренно возрастала активность ТСИ в сыворотке, и примерно у 25% мышей развивался явный тирео­токсикоз с повышением уровней Т4 и Т3 и увеличе­нием размеров щитовидной железы. Позднее поя­вились и другие экспериментальные модели этого заболевания. Необходимым условием образования ТСИ и появления постоянных признаков болезни Грейвса является, по-видимому, экспрессия натив­ного антигена клетками-носителями молекул МНС класса II. Поэтому для экспериментального воспроизведения заболевания использовались трансфецированные геном ТТГ-Р В-клетки (линия Ml2) или дендритные клетки. Даже парентераль­ное введение аденовируса с геном ТТГ-Р (который, вероятно, поглощался и экспрессировался клетка­ми-носителями молекул МНС класса И) приводи­ло к развитию аутоиммунного гипертиреоза у экс­периментальных животных. Однако очаговый ти­реоидит, характерный для болезни Грейвса, равно как и внетиреоидные проявления этой болезни, не удается воспроизвести ни в одной из моделей.

 

Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить