Биосинтез
ГР, или соматотропин, представляет собой полипептид из 191 аминокислотного остатка (молекулярная масса 21 500). Он синтезируется и секре- тируется соматотрофами передней доли гипофиза. Секретируется и его более крупный предшественник (преГР) с молекулярной массой 28 ООО, не обладающий биологической активностью.
Функция
Главная функция ГР — стимуляция линейного роста тела. Этому способствуют и прямые метаболические эффекты гормона, но его основная рост-стимулирующая активность опосредуется инсулиноподобным фактором роста-1.
Импульсный характер секреции АКТГ и соответствующие колебания секреции кортизола у здорового человека в ранние утренние часы
Метаболические эффекты ГР и ИФР-1 in vivo
Основные биологические эффекты ГР и ИФР-1
ГР, действуя через ИФР-1, стимулирует синтез белка, повышая поглощение аминокислот и прямо ускоряя транскрипцию и трансляцию мРНК в клетках. Кроме того, ГР тормозит распад белка, мобилизуя жир, который служит более эффективным источником энергии; ГР прямо стимулирует освобождение жирных кислот из жировой ткани и ускоряет их превращение в непосредственный источник энергии — ацетил-КоА. Предотвращение распада белка во многом определяет влияние этого гормона на рост и развитие.
ГР влияет и на углеводный обмен. В избыточных количествах он снижает утилизацию углеводов и поглощение глюкозы клетками. Вызываемая ГР инсулинорезистентность обусловлена, вероятно, нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина. В результате нарушается толерантность к глюкозе и развивается гиперинсу- линизм.
Определение
Период полужизни ГР в плазме колеблется в пределах 20-50 мин. За сутки у здорового взрослого человека секретируется примерно 400 мкг ГР (18,6 нмоль). У подростков секретируется около 700 мкг/сут (32,5 нмоль/сут). В плазме присутствуют белки, специфически связывающие этот гормон. Особую роль среди них играет ГРСБ, который представляет собой внеклеточную часть рецептора ГР и связывает ГР с высоким сродством. Концентрация этого белка в сыворотке отражает содержание рецепторов ГР.
В ранние утренние часы концентрация ГР у взрослого человека (в отсутствие стресса и натощак) не достигает 2 нг/мл (90 пмоль/мл). Значительные половые различия этого показателя отсутствуют.
Уровень ИФР-1 в плазме определяют радиоре- цепторным или радиоиммунологическим методом. Определение концентрации этого медиатора действия ГР позволяет точнее оценивать биологическую активность последнего.
Секреция
Секреция ГР регулируется двумя гипоталами- ческими гормонами — ГРРГ и соматостатином. Эпизодический характер секреции ГР зависит от обоих этих гормонов, продукция которых определяется множеством нервных, метаболических и гормональных влияний. Факторы и фармакологические средства, влияющие на секрецию ГР в физиологических и патологических условиях, перечислены в таблице 5.7.
А. Рилизинг гормон гормона роста (ГРРГ)
ГРРГ, связываясь со своими рецепторами, повышает уровень цАМФ в соматотрофах и стимулирует синтез и секрецию ГР. Эффект ГРРГ частично блокируется соматостатином. При введении ГРРГ здоровому человеку секреция ГР возрастает уже через несколько минут; эффект достигает пика через 30 минут и сохраняется в течение 60-120 минут.
Стимулировать секрецию ГР могут и фармакологические количества других пептидных гормонов — АДГ, АКТГ и а-МСГ. Даже ТРГ и ГнРГ часто усиливают секрецию ГР у больных акромегалией. Неизвестно, однако, действуют ли эти гормоны через гипоталамус или непосредственно на соматотрофы. Секреция ГРРГ контролируется в основном нервными влияниями (см. далее), но также и самим ГРРГ (по короткой петле отрицательной обратной связи).
Б. Соматостатин
Соматостатин (тетрадекапептид) является мощным ингибитором секреции ГР. Он снижает продукцию цАМФ в соматотрофах и тормозит не только базальную, но и стимулированную секрецию ГР. При повышении уровней ГР и ИФР-1 в плазме секреция соматостатина усиливается. Длительно действующие аналоги соматостатина применяются для лечения состояний, сопровождающихся избытком ГР, а также опухолей поджелудочной железы и карциноида, вызывающих диарею.
Факторы влияющие на секрецию ГР
В. Нервная регуляция
Усиление импульсной секреции ГР во время сна обусловлено нервными стимулами. Максимальный уровень ГР в плазме обнаруживается через 1-4 часа после засыпания (3 и 4 стадии сна). Этот выброс гормона (на долю которого приходится почти 70% его суточной секреции) особенно выражен у детей и с возрастом уменьшается. Инфузия глюкозы не снижает связанную со сном секрецию ГР. Секреция этого гормона возрастает и при стрессе (травмах, хирургических операция, физической нагрузке, электрошоковой терапии и введении пирогенов). Тяжелая эмоциональная депривация у детей нарушает секрецию ГР, приводя к отставанию в росте.
К метаболическим факторам, влияющим на секрецию ГР, относятся все энергетические вещества — углеводы, белки и жиры. Введение глюкозы (внутрь или внутривенно) снижает уровень ГР у здоровых лиц, что служит простой диагностической пробой при акромегалии . Гипогликемия, напротив, стимулирует секрецию ГР. Этот эффект обусловлен внутриклеточной гликопенией, поскольку введение 2-дезоксиглюкозы (снижающей уровень глюкозы в клетках) также повышает секрецию этого гормона. Реакция на гипогликемию зависит как от скорости изменения уровня глюкозы в крови, так и от абсолютной конечной концентрации сахара.
Белковая пища или внутривенная инфузия аминокислот (например, аргинина) усиливает секрецию ГР. Однако его секреция возрастает и при белково-калорической недостаточности (вероятно, из-за снижения продукции ИФР-1 и выпадения тормозного влияния последнего по механизму отрицательной обратной связи).
Жирные кислоты подавляют реакцию ГР на некоторые стимулы, включая аргинин и гипогликемию. Голодание стимулирует секрецию ГР,
Г. Влияния других гормонов
Действие стимуляторов секреции ГР ослабляется при избытке кортизола, а также при гипо- и ги- пертиреозе. Эстрогены, напротив, усиливают реакцию ГР на стимуляцию.
Д. Влияния нейрофармакологических средств
На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры и нейрофармакологические средства. Агонисты и антагонисты биогенных аминов действуют на уровне гипоталамуса, изменяя продукцию ГРРГ или соматостатина. Дофаминергические, а-адренергические и серотонинергические вещества стимулируют секрецию ГР.
Агонисты дофамина (леводофа, апоморфин и бромкриптин) усиливают, а его антагонисты (фенотиазины) ингибируют секрецию ГР. Леводофа (предшественник не только дофамина, но и нор- адреналина) действует, по-видимому, превращаясь в норадреналин, поскольку эффект леводофы блокируется а-адренергическим антагонистом — фен- толамином. Фентоламин ингибирует реакции ГР и на другие стимулы (гипогликемию, физическую нагрузку и аргинин), что свидетельствует о роли а-адренергических механизмов в модуляции секреции этого гормона.
Бета-адренергические агонисты ингибируют, а антагонисты (такие, как пропранолол) усиливают секрецию ГР в ответ на провоцирующие стимулы.