Биосинтез

ГР, или соматотропин, представляет собой по­липептид из 191 аминокислотного остатка (моле­кулярная масса 21 500). Он синтезируется и секре- тируется соматотрофами передней доли гипофиза. Секретируется и его более крупный предшествен­ник (преГР) с молекулярной массой 28 ООО, не об­ладающий биологической активностью.

Функция

Главная функция ГР — стимуляция линейно­го роста тела. Этому способствуют и прямые ме­таболические эффекты гормона, но его основная рост-стимулирующая активность опосредуется ин­сулиноподобным фактором роста-1.

Импульсный характер секреции АКТГ и соответствующие колебания секреции кортизола у здорового человека в ранние утренние часы

 

Метаболические эффекты ГР и ИФР-1 in vivo

Основные биологические эффекты ГР и ИФР-1

ГР, действуя через ИФР-1, стимулирует синтез белка, повышая поглощение аминокислот и пря­мо ускоряя транскрипцию и трансляцию мРНК в клетках. Кроме того, ГР тормозит распад белка, мобилизуя жир, который служит более эффектив­ным источником энергии; ГР прямо стимулирует освобождение жирных кислот из жировой ткани и ускоряет их превращение в непосредственный источник энергии — ацетил-КоА. Предотвращение распада белка во многом определяет влияние этого гормона на рост и развитие.

ГР влияет и на углеводный обмен. В избыточ­ных количествах он снижает утилизацию углево­дов и поглощение глюкозы клетками. Вызываемая ГР инсулинорезистентность обусловлена, веро­ятно, нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина. В результате нарушается то­лерантность к глюкозе и развивается гиперинсу- линизм.

Определение

Период полужизни ГР в плазме колеблется в пределах 20-50 мин. За сутки у здорового взрос­лого человека секретируется примерно 400 мкг ГР (18,6 нмоль). У подростков секретируется около 700 мкг/сут (32,5 нмоль/сут). В плазме присут­ствуют белки, специфически связывающие этот гормон. Особую роль среди них играет ГРСБ, ко­торый представляет собой внеклеточную часть ре­цептора ГР и связывает ГР с высоким сродством. Концентрация этого белка в сыворотке отражает содержание рецепторов ГР.

В ранние утренние часы концентрация ГР у взрослого человека (в отсутствие стресса и на­тощак) не достигает 2 нг/мл (90 пмоль/мл). Значительные половые различия этого показателя отсутствуют.

Уровень ИФР-1 в плазме определяют радиоре- цепторным или радиоиммунологическим методом. Определение концентрации этого медиатора дей­ствия ГР позволяет точнее оценивать биологиче­скую активность последнего.

Секреция

Секреция ГР регулируется двумя гипоталами- ческими гормонами — ГРРГ и соматостатином. Эпизодический характер секреции ГР зависит от обоих этих гормонов, продукция которых опре­деляется множеством нервных, метаболических и гормональных влияний. Факторы и фармако­логические средства, влияющие на секрецию ГР в физиологических и патологических условиях, перечислены в таблице 5.7.

А.   Рилизинг гормон гормона роста (ГРРГ)

ГРРГ, связываясь со своими рецепторами, повы­шает уровень цАМФ в соматотрофах и стимулиру­ет синтез и секрецию ГР. Эффект ГРРГ частично блокируется соматостатином. При введении ГРРГ здоровому человеку секреция ГР возрастает уже че­рез несколько минут; эффект достигает пика через 30 минут и сохраняется в течение 60-120 минут.

Стимулировать секрецию ГР могут и фармако­логические количества других пептидных гормо­нов — АДГ, АКТГ и а-МСГ. Даже ТРГ и ГнРГ часто усиливают секрецию ГР у больных акромегалией. Неизвестно, однако, действуют ли эти гормоны через гипоталамус или непосредственно на соматотрофы. Секреция ГРРГ контролируется в основном нервны­ми влияниями (см. далее), но также и самим ГРРГ (по короткой петле отрицательной обратной связи).

Б. Соматостатин

Соматостатин (тетрадекапептид) является мощ­ным ингибитором секреции ГР. Он снижает про­дукцию цАМФ в соматотрофах и тормозит не толь­ко базальную, но и стимулированную секрецию ГР. При повышении уровней ГР и ИФР-1 в плазме секреция соматостатина усиливается. Длительно действующие аналоги соматостатина применяют­ся для лечения состояний, сопровождающихся из­бытком ГР, а также опухолей поджелудочной желе­зы и карциноида, вызывающих диарею.

Факторы влияющие на секрецию ГР

В. Нервная регуляция 

Усиление импульсной секреции ГР во время сна обусловлено нервными стимулами. Максимальный уровень ГР в плазме обнаруживается через 1-4 часа после засыпания (3 и 4 стадии сна). Этот выброс гормона (на долю которого приходится почти 70% его суточной секреции) особенно выра­жен у детей и с возрастом уменьшается. Инфузия глюкозы не снижает связанную со сном секрецию ГР. Секреция этого гормона возрастает и при стрес­се (травмах, хирургических операция, физической нагрузке, электрошоковой терапии и введении пирогенов). Тяжелая эмоциональная депривация у детей нарушает секрецию ГР, приводя к отстава­нию в росте.

К метаболическим факторам, влияющим на се­крецию ГР, относятся все энергетические веще­ства — углеводы, белки и жиры. Введение глюко­зы (внутрь или внутривенно) снижает уровень ГР у здоровых лиц, что служит простой диагно­стической пробой при акромегалии . Гипогликемия, напротив, стимулирует секрецию ГР. Этот эффект обусловлен внутриклеточной гликопенией, поскольку введение 2-дезоксиглюкозы (снижающей уровень глюкозы в клетках) также по­вышает секрецию этого гормона. Реакция на гипо­гликемию зависит как от скорости изменения уров­ня глюкозы в крови, так и от абсолютной конечной концентрации сахара.

Белковая пища или внутривенная инфузия аминокислот (например, аргинина) усиливает се­крецию ГР. Однако его секреция возрастает и при белково-калорической недостаточности (вероятно, из-за снижения продукции ИФР-1 и выпадения тормозного влияния последнего по механизму от­рицательной обратной связи).

Жирные кислоты подавляют реакцию ГР на не­которые стимулы, включая аргинин и гипоглике­мию. Голодание стимулирует секрецию ГР, 

Г. Влияния других гормонов

Действие стимуляторов секреции ГР ослабля­ется при избытке кортизола, а также при гипо- и ги- пертиреозе. Эстрогены, напротив, усиливают реак­цию ГР на стимуляцию.

Д. Влияния нейрофармакологических средств

На секрецию ГР влияют многие нейротранс­миттеры и нейрофармакологические средства. Агонисты и антагонисты биогенных аминов дей­ствуют на уровне гипоталамуса, изменяя продук­цию ГРРГ или соматостатина. Дофаминергические, а-адренергические и серотонинергические веще­ства стимулируют секрецию ГР.

Агонисты дофамина (леводофа, апоморфин и бромкриптин) усиливают, а его антагонисты (фенотиазины) ингибируют секрецию ГР. Леводофа (предшественник не только дофамина, но и нор- адреналина) действует, по-видимому, превращаясь в норадреналин, поскольку эффект леводофы бло­кируется а-адренергическим антагонистом — фен- толамином. Фентоламин ингибирует реакции ГР и на другие стимулы (гипогликемию, физическую нагрузку и аргинин), что свидетельствует о роли а-адренергических механизмов в модуляции се­креции этого гормона.

Бета-адренергические агонисты ингибируют, а антагонисты (такие, как пропранолол) усиливают секрецию ГР в ответ на провоцирующие стимулы.