Аденомы гипофиза. 5 часть

В 1932 г. Гарвей Кушинг доказал наличие неболь­ших базофильных аденом в гипофизе 6 из 8 боль­ных с клиническими проявлениями гиперфункции коры надпочечников. Годом позже была обнаруже­на гиперсекреция АКТГ такими опухолями и по­казано, что это приводит к двусторонней гипер­плазии коры надпочечников. Гиперсекреция АКТГ гипофизом (болезнь Кушинга) является наиболее частой причиной гиперкортизолемии, и ее следует отличать от других форм избытка гормонов коры надпочечников — эктопической секреции АКТГ и опухолей самих надпочечников.

Патоморфология

Практически у всех больных с болезнью Кушинга АКТГ-секретирующие опухоли при­сутствуют именно в гипофизе. Обычно они пред­ставляют собой доброкачественные базофильные или хромофобные микроаденомы диаметром ме­нее 10 мм; в 50% случаев их диаметр не достигает и 5 мм, причем встречаются и такие, диаметр кото­рых меньше 1 мм. Эти опухоли локализуются в раз­ных отделах гипофиза. Они редко приобретают ин­вазивный или злокачественный характер.

Гистологически АКТГ-секретирующие адено­мы состоят из компактных слоев клеток с большим количеством гранул (при электронной микроско­пии размеры гранул составляют 200-700 нм) и вы­соким содержанием АКТГ и родственных пепти­дов (Р-ЛПГ и p-эндорфина). Из-за длительного воздействия кортизола вокруг клеточных ядер кортикотрофов часто видна гиалиновая дегенера­ция Крука, которая на ультраструктурном уровне представляет собой отложение микрофиламентов в перинулеарном пространстве. Содержание АКТГ в клетках передней доли гипофиза, расположенных вне опухоли, снижено.

В редких случаях обнаруживается диффузная или аденоматозная гиперплазия кортикотрофов, обусловленная, по всей вероятности, гиперсекре­цией КРГ.

Надпочечники при болезни Кушинга увеличе­ны; их вес составляет 12-24 г (при норме 8-10 г). При микроскопическом исследовании обнаружи­вается утолщение коркового вещества надпочеч­ников вследствие гиперплазии его пучковой и сет­чатой зон. Клубочковая зона остается нормаль­ной. В некоторых случаях АКТГ-секретирующие
аденомы гипофиза вызывают двустороннюю узел­ковую гиперплазию коры надпочечников. Обычно обнаруживается множество мелких узелков, диа­метр которых может достигать нескольких санти­метров.

Патогенез

Согласно большинству данных, болезнь Ку­шинга имеет гипофизарное происхождение, а на­рушение функций гипоталамуса обусловлено гиперкортизолемией. Эндокринные расстройства при этом заболевании включают: 1) гиперсекре­цию АКТГ с двусторонней гиперплазией коры над­почечников и гиперкортизолемией; 2) отсутствие суточного ритма секреции АКТГ и кортизола; 3) отсутствие реакции АКТГ и кортизола на стресс (гипогликемию или хирургическую операцию); 4) нарушение механизма отрицательной обрат­ной связи между глюкокортикоидами и секрецией АКТГ и 5) снижение реакции ГР, ТТГ и гонадотро­пинов на стимулирующие воздействия.

О первично гипофизарной природе болез­ни Кушинга свидетельствуют высокая частота АКТГ-секретирующих аденом гипофиза, исчезно­вение признаков болезни после удаления таких аде­ном и нормализация функций гипоталамуса после устранения гиперкортизолемии. Кроме того, как показывают молекулярные исследования, практи­чески все аденомы кортикотрофов являются моно­клональными. Таким образом, гиперсекреция АКТГ обусловливается спонтанно развивающимися аде­номами гипофиза, а снижение секреции КРГ и на­рушение гипоталамической регуляции суточного ритма и реакций на стресс — гиперкортизолемией.

Выяснению патогенеза болезни Кушинга спо­собствует анализ последствий микрохирургиче­ского удаления АКТГ-секретирующих аденом гипофиза. Избирательная резекция таких аде­ном (с помощью транссфеноидальной операции) в большинстве случаев нормализует уровни АКТГ и кортизола. Восстанавливается и суточный ритм их секреции, реакция на гипогликемию, а также ре­зультаты пробы с дексаметазоном.

Клинические проявления

Болезнь Кушинга проявляется признаками и симптомами гиперкортизолемии и избыточной секреции надпочечниковых андрогенов. Болезнь обычно развивается на протяжении несколь­ких месяцев или лет. Обычно наблюдаются ожи­рение (с отложением жира преимущественно на туловище), артериальная гипертония, наруше­ние толерантности к глюкозе и нарушение функ­ции половых желез (аменорея или импотенция). К другим частым признакам относятся лунообраз­ное лицо, багровый румянец, фиолетовые стрии, гирсутизм, угри, плохое заживление ран и грибко­вые инфекции кожи и слизистых. В отличие от эк­топической секреции АКТГ, при болезни Кушинга гипокалиемия, потеря веса, анемия или гиперпиг­ментация развиваются редко. Вирилизация, иногда наблюдаемая при раке надпочечников, для болезни Кушинга нехарактерна. Из-за небольших размеров АКТГ-секретирующих аденом гипофиза клиниче­ские проявления, связанные с самой аденомой (головная боль, нарушения зрения), также наблюда­ются редко.

Болезнь обычно проявляется в возрасте 20-40 лет, хотя описаны случаи заболевания и у младенцев, и у лиц старше 70 лет. Женщины заболевают примерно в 8 раз чаще мужчин. В от­личие от этого, синдром эктопической секреции АКТГ втрое чаще встречается у мужчин.

Диагностика

Прежде всего необходимо убедиться в наличии гиперкортизолемии, что подтверждается повышен­ным содержанием свободного кортизола в моче, аномальными результатами пробы с низкой дозой дексаметазона и/или сохранением повышенной концентрации кортизола в слюне в ночное время. АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза отлича­ют от других причин гиперкортизолемии с помо­щью биохимических исследований, включающих определение базального уровня АКТГ и градиен­та его концентраций между венозной кровью, от­текающей от гипофиза, и периферической кро­вью.

Лечение

Методом выбора при лечении болезни Кушинга является транссфеноидальная микрохирургиче­ская операция. Применяются и другие способы ле­чения — хирургические, лучевые и медикаментоз­ные (см. далее).

Хирургическое лечение 

Начинать лечение следует именно с избиратель­ной микрохирургической резекции АКТГ-секретирующей аденомы. В ходе операции опытный хирург должен тщательно осмотреть турецкое сед­ло. Опухоль удаляют, сохраняя при этом нормаль­ную ткань передней доли гипофиза.

Примерно у 85% больных с микроаденомами микрохирургическая операция приводит к норма­лизации уровня кортизола в плазме. Остальные функции передней доли гипофиза повреждаются редко, но в большинстве случаев после операции развивается временная надпочечниковая недо­статочность, требующая заместительной глюко- кортикоидной терапии. Полное восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вой системы занимает обычно от 6 до 18 месяцев. Целесообразность полной гипофизэктомии при болезни Кушинга остается спорной. Удаление по­ловины гипофиза (исходя из результатов опреде­ления уровня АКТГ в венозной крови, оттекающей от гипофиза с обеих сторон) оказывается эффек­тивным не более чем в 50% случаев.

У 10-15% больных имеются макроаденомы, или опухоль выходит за пределы турецкого седла. В этих случаях трассфеноидальная микрохирур­гическая операция бывает успешной лишь у 25% больных.

Примерно в 10% случаев после операции раз­вивается временный несахарный диабет, но дру­гие осложнения (кровотечение, истечение из носа спинномозговой жидкости, инфекции, наруше­ния зрения или постоянный несахарный диабет) встречаются редко. Гипопитуитаризм развивается только у больных, перенесших полную гипофизэктомию.

До внедрения транссфеноидального микро­хирургического подхода при болезни Кушинга чаще всего проводили двустороннюю адреналэк- томию. Эту операцию до сих пор выполняют при неэффективности других методов лечения. Полная адреналэктомия (которую в настоящее время мож­но выполнять лапароскопически) устраняет гиперкортизолемию, но приводит к постоянной надпочечниковой недостаточности, требующей пожизненной заместительной глюко- и минералокортикоидной терапии. АКТГ-секретирующие аде­номы в этих случаях сохраняются и могут прогрес­сировать, обусловливая гиперпигментацию и по­следствия инвазивного роста опухоли (синдром Нельсона). Иногда полная адреналэк­томия не устраняет гиперкортизолемию, так как АКТГ стимулирует остатки надпочечников или врожденные вненадпочечниковые участки стерои- продуцирующей ткани.

Лучевая терапия

В случаях безуспешной микрохирургической операции или рецидиве болезни Кушинга проводят обычное облучение гипофиза. Через 1-3 года ремис­сия заболевания наблюдается у 55-70% больных.

Использование «гамма-ножа» приводит к ре­миссии в 65-75% случаев. Однако обе формы лучевой терапии обусловливают развитие гипо­питуитаризма в отдаленные сроки более чем у 50% больных.

Медикаментозная терапия

При болезни Кушинга используют и медика­ментозные средства, ингибирующие секрецию кортизола (зачастую — в качестве дополнительно­го метода лечения). Средств, которые снижали бы гипофизарную секрецию АКТГ, в настоящее время не существует.

Биосинтез надпочечниковых стероидов подав­ляется кетоконазолом (производным имидазола), который ингибирует ферменты цитохрома Р450 — P450_scc и Р450с11. В суточных дозах 600-1200 мг это вещество эффективно устраняет проявления болезни Кушинга. Однако кетоконазол оказывает вредное, хотя часто и временное, действие на пе­чень. Для снижения секреции кортизола использу­ют также метирапон и аминоглутетимид, которые ингибируют P450_scc.

Все эти соединения дороги, и их применение со­провождается усилением секреции АКТГ, которое может преодолеть блокаду ферментов стероидоге- неза. Кроме того, они вызывают нарушения со сто­роны желудочно-кишечного тракта. Больший эф­фект с меньшими побочными явлениями наблю­дается при комбинированном использовании этих средств. Отдаленные последствия лечения болезни Кушинга только медикаментозными средствами неизвестны. Поэтому кетоконазол и аминоглутети­мид применяют обычно либо в ожидании эффекта других методов лечения, либо для предоперацион­ной подготовки больных.

Адренолитическое средство митотан вызывает атрофию коры надпочечников (преимущественно пучковой и сетчатой зон). С его помощью ремиссия достигается примерно у 80% больных с болезнью Кушинга и еще чаще при ее рецидивах после лече­ния. К отрицательным сторонам терапии митота- ном относятся поздний эффект (от недель до меся­цев) и побочные явления (сильная тошнота, рвота, понос, сонливость и кожная сыпь).

Предпринимались попытки фармакологическо­го угнетения секреции АКТГ при болезни Кушинга с помощью ципрогептадина и бромкриптина. Эффект наблюдался только у очень небольшого числа больных, и применять эти средства с данной целью вряд ли целесообразно.

Синдром Нельсона

Клинические проявления АКТГ-секретирую- щей аденомы гипофиза после двусторонней адре- налэктомии впервые были описаны Нельсоном и сотр. в 1968 г. Благодаря использованию микро­хирургической операции, в настоящее время син­дром Нельсона встречается редко.

Патогенез

Принято считать, что синдром Нельсона обу­словлен устранением влияния избытка кортизола на секрецию АКТГ и рост предсуществующей аде­номы гипофиза.

Распространенность

До внедрения транссфеноидальной микрохи­рургической техники (когда при болезни Кушинга сразу же производили двустороннюю адреналэкто- мию) частота синдрома Нельсона колебалась от 10 до78%[взависимостиоткритериевего диагностики]. По данным одного из исследований, классический синдром Нельсона (с прогрессирующей гиперпигментацией, и явной АКТГ-секретирующей опухо­лью) развивается у 30% адреналэктомированных больных; еще у 50% появляются признаки микро­аденомы без ее заметного роста и лишь у 20% боль­ных опухоль гипофиза отсутствует. Причины столь различной реакции на адреналэктомию остаются неизвестными. В настоящее время, когда адрена­лэктомию проводят только с случаях невозможно­сти или безуспешности микрохирургической резек­ции аденомы гипофиза, частота синдрома Нельсона составляет менее 10%. Тем не менее за больными, перенесшими адреналэктомию по поводу болезни Кушинга, необходимо длительно наблюдать, пери­одически определяя у них уровень АКТГ в плазме и выполняя МРТ.

Клинические проявления

Опухоли гипофиза при классическом синдроме Нельсона относятся к наиболее агрессивным и бы­стро растущим среди всех аденом этого органа. У больных развивается гиперпигментация и появ­ляются симптомы, связанные с экстраселлярным распространением опухоли. Возможные проявле­ния включают сужение полей зрения, головную боль, парез глазных мышц (из-за прорастания опухоли в пещеристые синусы) и даже метастазы. Иногда возникает кровоизлияние в гипофиз.

Диагностика

Уровень АКТГ в плазме обычно превыша­ет 1000 пг/мл (222 пмоль/л), а часто достигает 10000 пг/мл (2220 пмоль/л). Размеры опухоли определяют с помощью МРТ.

Лечение

Основным видом лечения является транс- сфеноидальная микрохирургическая операция. Полностью резецировать опухоль из-за ее больших размеров обычно невозможно. Поэтому после опе­рации в таких случаях проводят лучевую терапию. Опыт использования «гамма-ножа» невелик.

Гонадотропин-секретирующие аденомы гипофиза

Хотя аденомы гипофиза часто синтезируют го­надотропины (особенно ФСГ) и их субъединицы, повышение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке обнару­живается лишь у немногих больных. В большин­стве случаев такие опухоли продуцируют ФСГ и a-субъединицу, но описаны и случаи секреции ФСГ и ЛГ, а также только ЛГ этими аденомами.

Гонадотропин-секретирующие опухоли гипо­физа обычно представляют собой крупные хро­мофобные аденомы, которые проявляются нару­шением зрения. У большинства больных имеются признаки гипогонадизма, а и у многих — и гипо- питуитаризма. В некоторых случаях повышенный уровень ФСГ в сыворотке регистрируется на фоне нормального содержания ЛГ. Может возрастать и базальный уровень а-субъединицы. При повы­шении концентраций и ФСГ, и ЛГ следует пред­полагать первичный гипогонадизм. Проба с ТРГ у 33% больных сопровождается увеличением се­креции ФСГ и у 66% — увеличением секреции Р-субъединицы ЛГ.

Лечение предусматривает хирургическое уда­ление аденом. Однако из-за их крупных размеров полная резекция оказывается невозможной, и при­ходится проводить лучевую терапию.