Несахарным этот синдром названа потому, что выделяемая больными моча лишена всякого вкуса, а диабет означает выделение больших количеств разведенной гипотонической мочи (диабет по латыни — сифон). Основная жалоба больных — полиурия. При диагностике необходимо исключить другие причины полиурии, например, осмотический диурез (характерный для сахарного диабета) или заболевания почек. Частые мочеиспускания без увеличения общего объема мочи свидетельствуют об урологической патологии. Пока количество мочи не превышает 3-4 литров в сутки, большинство взрослых людей не обращают внимания на диурез. Выделение большого количества разведенной мочи может иметь несколько причин: 1) ги- поталамический (или центральный) несахарный диабет, характеризующийся отсутствием синтеза и секреции АВП; 2) нефрогенный несахарный диабет, обусловленный недостаточной реакцией почек на АВП; 3) транзиторный несахарный диабет беременных, связанный с ускоренным разрушением АВП, и 4) первичная полидипсия, при которой полиурия (с выделением гипотонической мочи) является адекватной реакцией на потребление чрезмерного количества жидкости.
Дифференциальная диагностика
Измерить суточный диурез можно, собирая все порции мочи в один сосуд, хотя при большом объеме мочи это не всегда удобно. Можно также вести дневник, регистрируя в нем объем мочи и время при каждом мочеиспускании. Прежде всего необходимо решить, идет ли речь о первичной полидипсии или об одной из форм несахарного диабета. Для этого используют пробу с лишением жидкости. При первичной полидипсии это приводит к повышению концентрированности мочи, но не Посм, тогда как при несахарном диабете, напротив, Посм возрастает, но моча остается разведенной. Проба с лишением жидкости должна проводиться в контролируемых условиях. Перед ней больного взвешивают и определяют концентрацию натрия в сыворотке и Посм. В ходе пробы больной не должен ничего есть или пить; при каждом мочеиспускании измеряют объем мочи и Мосм. Взвешивание больного повторяют после каждого литра выделенной мочи. Когда при двух последовательных измерени- ях Мосм различается менее чем на 10%, или больной теряет 2% своего веса, вновь определяют концентрацию натрия в сыворотке и Посм, а также уровень АВП в плазме. Затем вводят парентерально 2 мкг десмопрессина (синтетического аналога АВП), и на протяжении еще 2-х часов регистрируют объем мочи и Мосм. Продолжительность пробы варьируется, но в большинстве случаев Мосм выходит на плато в течение 18 часов. При потере больным 3% и более веса пробу прекращают.
На рис. 6.3 показаны разные результаты пробы. Если больной еще до пробы обезвожен, Посм у него повышена, а моча разведена, то сразу определяют уровень АВП в плазме и реакцию на десмопрессин. Больные с первичной полидипсией отличаются от больных несахарным диабетом тем, что при выходе Мосм на плато она часто превышает 700 мосмоль/кг, но реакция на десмопрессин отсутствует. У больных с гипоталамическим несахарным диабетом уровень АВП в конце пробы снижен или вообще не поддается определению. Мосм минимальна, но после введения десмопрессина возрастает не менее, чем на 50%, а часто и на 200-400%. При нефрогенном несахарном диабете моча концентрируется в меньшей степени, чем при гипоталамическим, но уровень АВП в плазме повышен и в конце пробы часто превышает 5 пг/мл. Кроме того, введение десмопрессина не приводит к дальнейшему повышению Мосм.
При частичном гипоталамическом несахарном диабете в условиях лишения жидкости иногда наблюдается некоторое повышение Мосм, особенно после введения десмопрессина. В этих случаях динамика Мосм сходна с таковой у некоторых больных с первичной полидипсией, у которых Мосм выходит на плато еще до своего возможного максимума, а десмопрессин несколько повышает этот показатель. Однако со временем эти состояния можно различить по реакции на десмопрессин. Если при частичном гипоталамическом несахарном диабете десмопрессин устраняет симптомы заболевания, то при первичной полидипсии больные продолжают потреблять большие количества жидкости, и у них развивается гипонатриемия.
Осмоляльность мочи в ходе пробы с лишением жидкости и последующим введением десмопрессина. Дифференциальная диагностика различных форм несахарного диабета (НД) и первичной полидипсии
Причины несахарного диабета
Семейный гипоталамический несахарный диабет
В основе семейной формы несахарного диабета может лежать аутосомно-доминантное наследование мутации гена АВП. Обычно мутация локализуется в тех участках гена предшественника АВП, которые кодируют нейрофизин или сигнальный
пептид. Такие мутации, по-видимому, нарушают свертывание белка-предшественника, что изменяет его транспорт в клетке, приводя к накоплению мутантного прогормона в эндоплазматическом ре- тикулуме без его поступления в гранулы аппарата Гольджи. По какой-то причине это вызывает гибель АВП-продуцирующих нейронов. Поскольку их гибель происходит постепенно, несахарный диабет с усилением жажды, полидипсией и полиурией проявляется лишь в позднем детском возрасте. Аутосомно-доминантная форма несахарного диабета наблюдается также в сочетании с сахарным диабетом, атрофией зрительных нервов и глухотой (синдром Вольфрама, или DIDMOAD).
Солидные опухоли и злокачественные заболевания крови
Фазные изменения объема мочи после перерезки ножки гипофиза: 1) несахарный диабет вследствие «шока» аксонов и отсутствия секреции АВП; 2) андидиуретическая промежуточная фаза, обусловленная истечением АВП из погибших аксонов; и 3) рецидив несахарного диабета после истощения запасов АВП в задней доле гипофиза
Среди солидных опухолей, приводящих к развитию несахарного диабета, чаще всего встречается краниофарингиома. Несахарный диабет нередко наблюдается и при супраселлярных герминомах или пинеаломах, сопровождающихся преждевременным половым развитием. При метастазах рака молочной железы или легкого в гипоталамо-гипо- физарную область несахарный диабет развивается чаще, чем недостаточность гормонов передней доли гипофиза, так как такие метастазы обычно локализуются в портальной системе гипоталамуса. При этом, как правило, метастазы уже поражают многие другие органы. В редких случаях к несахарному диабету приводят лимфомы и инфильтрация гипоталамуса при лейкозах.
Травмы и хирургические операции
Важно помнить, что гормоны задней доли гипофиза синтезируются в гипоталамусе, откуда поступают сигналы и к их секреции. При травмах гипофиза повреждаются только окончания аксонов. Поэтому секреция гормонов задней доли обычно нарушается лишь временно, обусловливая транзи- торный несахарный диабет. При нарушении целостности ножки гипофиза несахарный диабет протекает трехфазно (рис. 6.4). Вначале в результате травмы аксонов всякая секреция АВП прекращается, и возникает несахарный диабет продолжительностью 5-10 суток. Затем некоторые поврежденные аксоны в задней доле гипофиза погибают, что сопровождается неконтролируемым истечением АВП в кровь. Если в это время больной получает избыточные количества жидкости, то развивается СНСАДГ с гипонатриемией (см. далее). Этот период также продолжается 5-10 суток, пока из окончаний аксонов не вытечет весь АВП, и тогда несахарный диабет возникает вновь.
Такой несахарный диабет может быть транзитор- ным. Секреция АВП зависит от числа погибших крупноклеточных нейронов. Чем выше перерезана ножка гипофиза и чем ближе разрез к гипоталамиче- ским ядрам, тем погибает больше нейронов. Аксоны некоторых АВП-продуцирующих нейронов (подобно нейронам, продуцирующим рилизинг-факторы гормонов передней доли гипофиза) оканчиваются в гипоталамусе. После хирургической операции или травмы эти АВП-продуцирующие нейроны могут сохраняться, гипертрофироваться и разветвляться, формируя новые контакты с кровеносными сосудами гипоталамуса. В результате (обычно через 1 год) секреция АВП возобновляется, что приводит к нормализации водного баланса и устранению симптомов несахарного диабета.
Гранулематозные заболевания
Гистиоцитозом из клеток Лангерганса называют ряд тяжелых поражений внутренних органов, включая синдром Леттерера-Сиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и доброкачественный эозинофильный гранулематоз. Несахарный диабет в таких случаях является одним из проявлений патологии головного мозга, сопровождаясь повреждением костей черепа, слизистой рта и т.п. Могут иметь место и симптомы со стороны легких, других костей и кожи. Несахарный диабет как часть патологии ЦНС наблюдается также при гранулематозе Вегенера и саркоидозе.
Лимфоцитарный инфундибуло-гипофизит
В настоящее время многие случаи несахарного диабета, который раньше называли идиопатиче- ским (т.е. не имеющим явной причины), относят на счет лимфоцитарной инфильтрации нейрогипофиза, отражающей его аутоиммунное поражение. При рентгенографии обнаруживается увеличение ножки гипофиза как следствие лимфоцитарной инфильтрации. Хотя ее размеры со временем могут нормализоваться, несахарный диабет обычно остается постоянным.
Несахарный диабет при беременности
С беременностью связаны две формы несахарного диабета. Первая из них обусловлена предсу- ществующим дефицитом АВП (частичным гипота- ламическим или легким нефрогенным несахарным диабетом). До беременности способность концентрировать мочу может быть достаточной для предотвращения полиурии. Однако при беременности распад АВП ускоряется, и поэтому возникают симптомы несахарного диабета, исчезающие после родов. В основе второй формы, которая развивается у беременных с полностью сохраненной функцией гипофиза и почек, лежит чрезмерное повышение уровня цистеинаминопептидазы. К несахарному диабету могут приводить и другие связанные с беременностью патологические состояния, например, преэклампсия, ожирение печени и нарушения свертываемости крови. В таких случаях несахарный диабет также проходит по окончании беременности и при последующих беременностях не рецидивирует. Средством выбора при лечении несахарного диабета беременных является десмо- прессин, поскольку он относительно устойчив к действию вазопрессиназы.