В норме рост и вес детей в постнатальном периоде подчиняется определенным закономерностям. Самая высокая скорость роста характерна для плодов и новорожденных. К середине детства она замедляется. В детстве отмечается два кратковременных пика увеличения скорости роста: между полутора и тремя годами и в 6,5-7 лет. Скорость роста возрастает и у детей с повышенным индексом массы тела (ИМТ). Чем раньше увеличивается скорость роста, тем выше вероятность развития ожирения в последующие годы.
В период полового созревания наблюдается повторный пик скорости роста (пубертатное ускорение роста). Рост продолжает медленно увеличиваться до закрытия эпифизарных ростовых зон длинных костей, а затем прекращается.
Эндокринные факторы
Гормон роста и инсулиноподобные факторы роста
Секреция гормона роста (ГР) ингибируется ги- поталамическим соматостатином и стимулируется ГР-рилизинг гормоном (ГРРГ). Ген ГР локализован на длинном плече хромосомы 17 и входит в кластер из пяти генов: GHNкодирует ГР человека (ГРЧ) — полипептидную цепь из 191 аминокислот и молекулярной массой 22 кДа; GHV кодирует вариант ГР, продуцируемый плацентой; GSH1 и GSH2 кодируют пролактин; GSHP1 кодирует вариант молекулы пролактина. От 5 до 10% ГР, присутствующего в крови, представлено вариантом гипофизарного ГР с молекулярной массой 20 кДа.
Большинство эффектов ГР опосредуются ИФР, но на некоторые процессы этот гормон оказывает прямое влияние. К ним относятся липолиз, транспорт аминокислот в ткани, синтез белка и глюкозы в печени, а также рост хрящевой ткани. Избыток ГР вызывает инсулинорезистентность и увеличивает уровень сахара в крови, т.е. способствует развитию сахарного диабета. ГР секретируется импульсами, так что его концентрация в сыворотке, низкая на протяжении большей части суток, в отдельные моменты возрастает. Сразу после рождения регистрируется высокий уровень ГР в сыворотке, затем он снижается, а к периоду полового развития вновь увеличивается за счет возрастания амплитуды (но не частоты) секреторных импульсов. В старости секреция ГР опять снижается. Ожирение сопровождается значительным снижением, а голодание — повышением секреции этого гормона.
В сыворотке ГР находится в комплексе со специфическим связывающим белком (ГРСБ), аминокислотная последовательность которого соответствует последовательности внеклеточного домена рецептора ГР. Уровень ГРСБ, по-видимому, отражает состояние механизмов регуляции роста. При ожирении, например, концентрация ГР снижена, а уровень ГРСБ повышен. Для голодания характерны противоположные сдвиги. При снижении количества рецепторов ГР (например, при карликовости Ларона) концентрация ГРСБ в сыворотке также снижена.
Влияние ГР на рост, как отмечалось ранее, опосредовано ИФР и их связывающими белками. Структура ИФР-I и ИФР-П (которые раньше называли сульфирующими факторами, а затем сома- томединами) сходна со строением проинсулина, но регуляция, рецепторы и биологические эффекты этих факторов отличаются от таковых инсулина. В настоящее время известны кодирующие их гены и получены рекомбинантные ИФР, которые можно использовать в клинических исследованиях.
А: Процентильная таблица роста для мальчиков (с 3 по 97 процентиль). [Воспроизведено с разработанного Национальным центром статистики здравоохранения (НЦСЗ) в сотрудничестве с Национальным центром профилактики хронических заболеваний и содействия здоровому образу жизни США, 2000.] Б: Карта роста для мальчиков с указанием стандартных отклонений (SD) от средней величины. На этой карте - 2,5 и + 2,5 SD от средней величины примерно соответствуют 3 и 97 процентилю на таблице
А: Процентильная таблица роста для девочек (с 3 по 97 процентиль). Линии для 3 и 97 процентиля на таблице А примерно соответствуют - 2,5 и + 2,5 SD от средней величины. [Воспроизведено с разработанного Национальным центром статистики здравоохранения (НЦСЗ) в сотрудничестве с Национальным центром профилактики хронических заболеваний и содействия здоровому образу жизни США, 2000.] Б: Карта роста для девочек с указанием стандартных отклонений (SD) от средней величины.
Карты изменения скорости роста мальчиков и девочек
Единственная копия гена препро-ИФР-I расположена на длинном плече хромосомы 12. В ходе посттрансляционного процессинга препро-ИФР-1 образуется зрелый ИФР-I, состоящий из 70 аминокислотных остатков. В разных тканях и на разных стадиях развития происходит альтернативный сплайсинг мРНК препро-ИФР-I, в результате которого транслируются варианты ИФР-1. На мембране клеток локализованы рецепторы ИФР-I (рецепторы I типа), которые по строению сходны с рецепторами инсулина и состоят из двух а и двух Р цепей. Связывание ИФР-I с рецепторами I типа активирует тирозинкиназу, приводя к ау- тофосфорилированию тирозиновых остатков рецептора. Это индуцирует дифференцировку или деление клеток (или то и другое вместе). При повышении концентрации ИФР-I в сыворотке количество рецепторов I типа снижается («снижающая регуляция»), а при снижении концентрации ИФР-I — возрастает.
Молекулы ИФР присутствуют в крови главным образом в связанном с белками виде. В настоящее время известны молекулярные массы и другие свойства шести ИФРСБ. Подробнее других изучены ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3. ИФРСБ-1 представляет собой белок с молекулярной массой 25 кДа. Его уровень в сыворотке находится в обратной зависимости от уровня инсулина и, по-видимому, не регулируется ГР. Этот связывающий белок препятствует действию ИФР. В сыворотке плода и околоплодных водах ИФРСБ-1 присутствует в высоких концентрациях, и чем выше его уровень в сыворотке, тем ниже вес плода при рождении.
В крови ИФР-I образует комплекс с ИФРСБ-3 и кислотолабильной субъединицей; молекулярная масса этого комплекса составляет 150 кДа. Концентрация ИФРСБ-3 в сыворотке прямо пропорциональна концентрации ГР, но зависит и от состояния питания. При голодании уровни ИФРСБ-3 и ИФР-I снижаются, несмотря на повышение секреции ГР. Уровень ИФРСБ-3 непосредственно регулируется и ИФР-I. В детском возрасте содержание ИФРСБ-3 постепенно увеличивается, достигая максимума к периоду полового развития. Однако в этот период молярное отношение ИФР-I/ ИФРСБ-3 возрастает, что свидетельствует о большем влиянии на рост именно свободного ИФР-1.
ИФР-I вырабатывается в большинстве тканей и действует паракринным или аутокринным путем. Поэтому его концентрация в сыворотке может и не отражать интенсивность его эффектов. Главным местом синтеза ИФР-I является печень, и основная доля этого фактора в крови имеет, очевидно, печеночное происхождение. При заболеваниях печени концентрация ИФР-I в сыворотке снижается пропорционально степени деструкции этого органа. Если клетки под действием, например, тром- боцитарного фактора роста (ТФР) переходят из G- в Gj-фазу клеточного цикла, то воздействие
ИФР-I на этой фазе обусловливает их деление в S-фазе. ИФР-I оказывает стимулирующее действие не только на рост хрящевой ткани, но и на кроветворение, стероидогенез в яичниках, пролиферацию и дифференцировку миобластов и дифференцировку хрусталика глаза.
Получение рекомбинантного ИФР-I позволило применять его в клинике. Введение этого фактора приводит к задержке азота в организме и снижает уровень азота мочевины в крови. ИФР-I стимулирует рост больных с резистентностью к ГР (карликовостью Ларона). Таким образом, этот белок можно использовать для лечения не только патологической низкорослости, но и состояний, сопровождающихся усиленным катаболизмом (послеоперационный период и ожоги). Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) недавно одобрило применение ИФР-I и его комплекса со связывающим белком для лечения низкорослости, обусловленной недостаточностью этого фактора роста.
ИФР-П представляет собой пептид, состоящий из 67 аминокислотных остатков. Ген препро-ИФР-И локализован на коротком плече хромосомы 11, поблизости от гена проинсулина. Рецепторы ИФР II типа (идентичные рецепторам маннозо-6-фосфата — одноцепочечным трансмембранным белкам) связывают преимущественно ИФР-Н. И хотя большинство его эффектов реализуется через рецепторы I типа, известны и такие, которые опосредуются рецепторами II типа.
Концентрации ИФР в плазме меняются с возрастом и зависят от физиологического состояния человека. Уровень ИФР-I, низкий у новорожденных, остается таким вплоть до своего пика в период половой зрелости. Затем он снижается, но в зрелом возрасте остается выше, чем в детстве. С возрастом снижается и содержание ГР в сыворотке. У однояйцовых близнецов корреляция между уровнями ИФР-I и ГР оказывается более тесной, чем у однополых двуяйцовых, что свидетельствует о роли генетических факторов в регуляции продукции ИФР-1.
Недостаточность ГР сопровождается снижением концентраций и ИФР-I, и ИФР-И в сыворотке, тогда как при избытке ГР возрастает концентрация только ИФР-I, а уровень ИФР-Н остается в пределах нормы. Поскольку содержание ИФР-I снижается не только при дефиците роста, но и при пониженном питании, оно не позволяет дифференцировать эти состояния. ИФР-I ингибирует секрецию ГР по механизму отрицательной обратной связи, и поэтому у больных с дефектом рецепторов ГР (карликовостью Ларона) или отсутствием синтеза ИФР-1 концентрация ГР повышена.
Тиреоидные гормоны
Выше уже отмечалось, что длина тела новорожденных с врожденным гипотиреозом не отличается от нормы, но без заместительной терапии рост таких детей резко замедляется. Нелеченый врожденный гипотиреоз характеризуется постоянной умственной отсталостью. Приобретенный гипотиреоз влечет за собой значительное снижение скорости роста, но отставание в умственном развитии имеет место не всегда. При гипотиреозе костный возраст обычно отстает от паспортного в большей степени, чем при дефиците ГР, и наблюдается эпифизарный дисгенез с кальцинозом. В норме отношение верхнего сегмента (ВС) тела к нижнему (НС) с возрастом снижается, но при гипотиреозе из-за замедления роста нижних конечностей это отношение остается повышенным.
Половые стероиды
Рост тела в препубертатном возрасте не зависит от половых стероидов, но возрастание их секреции играет важную роль в пубертатном ускорении роста. Избыток половых стероидов, секретируемых надпочечниками и половыми железами, является причиной не только резкого ускорения роста, но и преждевременного появления вторичных половых признаков. Усиленная секреция половых стероидов приводит к увеличению костного возраста, преждевременному закрытию эпифизарных зон роста и, в конечном счете, к низкорослости.
Эстрогены (как секретируемые, так и образующиеся в результате ароматизации тестостерона) прямо стимулируют продукцию ИФР-1 хрящевой тканью и, повышая секрецию ГР, косвенно увеличивают образование этого фактора роста. Для пубертатного ускорения роста важны как тот, так и другой эффект половых стероидов.
Глюкокортикоиды
При избытке эндогенных или экзогенных глю- кокортикоидов рост прекращается раньше, чем происходит прибавка веса. Снижение секреции глюкокортикоидов само по себе (т.е. в отсутствие артериальной гипотонии и гипогликемии) слабо влияет на рост.
Нормальное отношение верхнего сегмента тела к нижнему (ВС:НС), вычисленное на основании результатов осмотра 1015 детей белой расы. Для детей черной расы показатели несколько ниже
