Сахарный диабет 1 типа - Медицинский справочник
Ошибка
  • JUser: :_load: Не удалось загрузить пользователя с ID: 572

Сахарный диабет 1 типа

Категория: Эндокринология

Эта форма сахарного диабета более чем в 90% случаев обусловлена аутоиммунной агрессией про­тив островкового аппарата поджелудочной желе­зы. У одних больных р-клетки погибают достаточ­но быстро, у других — медленно. Заболевание ха­рактеризуется усилением процессов катаболизма на фоне практического отсутствия инсулина, повы­шения уровня глюкагона в плазме и неспособности панкреатических Р-клеток реагировать на все из­вестные инсулиногенные стимулы. В отсутствие инсулина три главные его ткани-мишени (печень, мышцы и жировая ткань) не только перестают по­глощать питательные вещества из крови, но и выде­ляют в нее свои запасы глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Нарушения метаболизма жира приводит к образованию и накоплению кетовых тел. Таким образом, в этих случаях метаболические сдвиги, характерные для голодания, сохраняются и после приема пищи; введение инсулина вызывает обратные изменения. Наибольшая частота аутоим­мунного сахарного диабета зарегистрирована в Скандинавии и северной Европе. В Финляндии количество больных на 100000 детей в возрасте 14 лет и меньше ежегодно достигает 37, в Шве­ции — 27, в Норвегии — 22 и в Великобритании — 19. В Греции эта величина составляет 10, а во Фран­ции — 8. Удивительно, что на острове Сардиния сахарный диабет 1 типа встречается столь же часто, что и в Финляндии, хотя в остальной части Ита­лии, в том числе на острове Сицилия, его ежегод­ная частота не превышает 10 на 100000. В США ежегодно регистрируется в среднем 15 случаев са­харного диабета 1 типа на 100000 детского населе­ния, причем частота этого заболевания выше в тех штатах, в которых проживает большее число вы­ходцев из Скандинавии (например, в штате Мин­несота). Наименьшая распространенность сахар­ного диабета 1 типа (менее 1:100000 в год) отмечена в Китае и некоторых регионах Южной Америки.

Сахарный диабет 1 типа может развиться в лю­бом возрасте, но чаще всего возникает у детей и мо­лодых лиц; максимум его частоты приходится на дошкольный возраст и повторно — на возраст, близкий к периоду полового развития. У членов се­мьи больного сохраняется пожизненный риск раз­вития сахарного диабета 1 типа. Среди детей, мате­ри которых страдают этим заболеванием, риск со­ставляет 3%, тогда как при болезни у отца он достигает 6%. Среди сибсов такой риск зависит от общих с больным гаплотипов лейкоцитарных антигенов (HLA) (см. далее). При общности одного гаплотипа риск составляет 6%, при общности двух — возрастает до 12-25%. Самый высокий риск существует для однояйцовых близнецов больного; в этих случаях конкордантность по сахарному диа­бету 1 типа колеблется от 25 до 50%.

В некоторых случаях у больных вначале сохраня­ется достаточное количество Р-клеток, что обеспечи­вает отсутствие кетоза, но по мере уменьшения массы этих клеток все же возникает потребность в экзоген­ном инсулине. Результаты определения антиостров- ковых антител (ICA) у жителей северной Европы свидетельствует о том, что почти у 15% больных са­харным диабетом предположительно 2 типа на самом деле имеет место легкая форма диабета 1 типа [ла­тентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых (LAD А)].

Генетика сахарного диабета 1 типа

Судя по конкордантности среди однояйцовых близнецов, генетические факторы при диабете

1 типа играют меньшую роль, чем при диабете

2 типа. Заболевание развивается только у 30-40% однояйцовых близнецов больного диабетом 1 типа. Таким образом, в патогенезе сахарного диабета 1 типа значительная роль принадлежит факторам внешней среды. При диабете 2 типа вероятность его развития у однояйцовых близнецов гораздо выше; это заболевание у них часто развивается в те­чение 1 года после выявления диабета у пробанда.

Считается, что непосредственной причиной са­харного диабета 1 типа являются инфекции или токсические воздействия у генетически предраспо­ложенных лиц, чья исходно аутоагрессивная им­мунная система разрушает панкреатические Р-клетки, пытаясь справиться с патологическим агентом. К факторам внешней среды, нарушающим состояние Р-клеток, относят вирусы (эпидемиче­ского паротита, краснухи, коксакивирус В4), ток­сические химические средства (например, вакор — крысиный яд Ы-З-пиридил-метил-К’-нитрофенил- мочевина) и другие цитотоксические вещества (на­пример, цианистый водород из испорченной тапио­ки или корней маниоки).

Не менее половины случаев семейного сахарно­го диабета 1 типа сцеплено с генами главного ком­плекса гистосовместимости, расположенными на коротком плече хромосомы 6. Наиболее важны­ми среди них считаются гены, кодирующие моле­кулы HLA класса II — DQ и DR, необходимые для экспрессии антигенов на поверхности макрофагов и В-лимфоцитов (см. гл. 3). Молекулы HLA класса II связывают антигенные пептиды и представляют их Т-клеточным рецепторам. В отличие от генов DR, в которых полиморфными являются участки, кодирующие только бета-субъединицы молекул DR, в генах DQ полиморфны участки, кодирующие обе субъединицы молекул лейкоцитарного антиге­на. Поэтому аллель DQ обозначают цифрами для каждой из его А и В субъединиц. Из примерно 20 известных аллельных вариантов гена DR только DR3 и DR4 сопряжены с риском сахарного диабета 1 типа. Среди лиц белой расы DR3, DR4 (или оба) присутствуют у 95% больных диабетом 1 типа и только у 45-50% людей без диабета. В США наи­более высокий риск сахарного диабета 1 типа ха­рактерен для носителей обоих аллелей (DR3 и DR4). Как правило, между ними и генами DQ, ко­торые сами несут в себе высокий риск (особенно DQA1*0501, DQB1*0201 (сопряженные с DR3) и DQA1*0301, DQB1*0302 (сопряженные с DR4)] существует неравновесие по сцеплению. Только 2% детей, родившихся в США, являются гетерозигота­ми по DR3 или DR4, но на их долю приходится око­ло 40% всех больных диабетом 1 типа.

Аллели DQ ассоциированы не только с риском диабета 1 типа, но и с защитой от этого заболевания (часто в сочетании с HLA-DR2). Наибольшей за­щитной силой из них обладает DQA1*0102, DQB1*0602. Этот гаплотип встречается более чем у 20% людей, но менее чем у 1% детей, предрасполо­женных к диабету 1 типа. Поэтому из клинических программ по профилактике сахарного диабета 1 типа исключают носителей этого высоко защит­ного аллеля, несмотря на наличие у них родствен­ников, позитивных по ICA.

Представление о деструкции р-клеток вследст­вие избирательной потери иммунотолерантности подтверждают данные, согласно которым иммуно- супрессивная терапия препятствует прогрессирова­нию инсулиновой недостаточности у ряда больных с недавно выявленным диабетом 1 типа. Кроме того, в островках поджелудочной железы у детей с сахар­ным диабетом 1 типа присутствуют обширные ин­фильтраты из хелперных и цитотоксических Т-лим- фоцитов, а аутоантитела к структурным и секретор­ным белкам Р-клеток обнаруживаются в сыворотке еще до начала заболевания, а также в течение неко­торого времени после установления диагноза.

Теория аутоиммунной деструкции р-клеток ба­зируется на концепции молекулярной мимикрии, согласно которой иммунная система ошибочно ата­кует белки Р-клеток, гомологичные некоторым ви­русным и другим чужеродным пептидам (например, белкам коровьего молока). Эффективность пред­ставления пептидов Т-лимфоцитам зависит от строения молекул HLA класса II на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофагов). По­этому представление антигенов этими молекулами может иметь значение для делеции аутореактивных Т-клеток в тимусе. Отсутствие центральной деле­ции Т-лимфоцитов, распознающих антигены р-кле­ток, должно быть фактором, предрасполагающим к развитию сахарного диабета 1 типа. Нарушение представления антигенов может играть роль и в срыве периферической толерантности иммун­ной системы к аутоантигенам.

У большинства больных диабетом 1 типа к мо­менту установления диагноза в сыворотке обнару­живаются антитела к островковым клеткам подже­лудочной железы (ICA), инсулину (IAA), глутамат- декарбоксилазе (GAD) 65 и к тирозинфосфатазам (IA-2 и IA2-P). GAD присутствует в панкреатиче­ских р-клетках. Этот фермент существует в изофор­мах с молекулярной массой 65000 и 67000 и обнару­живается также в «тормозных» нейронах ЦНС, секретирующих ГАМ К. При синдроме мышечной скованности (редком неврологическом заболева­нии) присутствуют аутоантитела не только к GAD-содержащим нейронам, но и ICA; кроме того, среди больных с этим синдромом повышена частота сахарного диабета 1 типа. Антитела к GAD составляют основную массу характерных для диа­бета 1 типа антител к антигену 64 Да (3-клеток.

У подавляющего большинства сахарным диабе­том 1 типа, несмотря на большое количество во фракции ICA антител к GAD (реагирующих in vitro с GAD-содержащими нейронами), проявле­ния синдрома мышечной скованности отсутству­ют. У больных с этим синдромом уровень таких ан­тител в сыворотке, как правило, гораздо выще, чем у больных диабетом 1 типа. Тем не менее определе­ние антител к GAD используется при скрининге сибсов больных диабетом детей, равно как и взрос­лых с нетипичной для диабета 2 типа аутоиммун­ной формой заболевания. С увеличени­ем продолжительности диабета уровень антител к GAD снижается. После начала лечения инсули­ном титр IAA также может снижаться.

У лиц белой расы обнаружено слабое, но стати­стически значимое сцепление диабета 1 типа с по­лиморфным локусом ДНК, расположенным перед 5’-участком гена инсулина на хромосоме 11. Этот полиморфный локус, не кодирующий белок, содер­жит вариабельное число тандемных повторов (VNTR). Для лиц белой расы характерны локусы с малым и большим VNTR (соответственно 26-63 и 140-243 повтора). Влияние VNTR на предраспо­ложенность к диабету 1 типа могло бы объясняться тем, что большой аллель этого локуса облегчает транскрипцию гена инсулина в тимусе плода, что способствует негативной селекции (делеции) ауто- реативных по отношению к инсулину Т-лимфоци­тов, играющих важнейшую роль в деструкции Р-клеток.

Вклад локуса HLA (хромосома 6) в предраспо­ложенность к сахарному диабету 1 типа гораздо более весбм (примерно 50%), чем вклад локуса, со­седствующего с геном инсулина на хромосоме 11 (около 10%). Эти локусы называют IDDM1 (для ре­гиона HLA) и IDDM2 (для региона гена инсулина). Изучаются также примерно 16 других генов, гораз­до слабее ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа.

Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить