Генетические нарушения функции b-клеток
Подгруппа моногенных расстройств характеризуется развитием сахарного диабета в позднем детстве или у людей моложе 25 лет. На долю такой формы, обусловленной частичным нарушением реакции инсулина на глюкозу, в Северной Америке и Европе приходится до 5% всех случаев сахарного диабета. Раннее развитие заболевания у одного из родителей и у половины детей в соответствующих семьях указывает на аутосомно-доминантное наследование этого диабета. Ожирение и риск развития кетоза, как правило, отсутствуют, а поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови вначале удается и без инсулинотерапии. Поэтому данное заболевание получило название сахарного диабета 2 типа у молодых («maturity-onset diabetes of young», MODY). Описано шесть разновидностей такого диабета, обусловленных дефектами шести разных генов, и все они приводят к нарушению реакции инсулина на глюкозу. В основе MODY 2 лежит дефект гена глюкокиназы. Другие формы MODY связаны с мутациями генов ядерных факторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов Р-клеток.
Генетические нарушения функции р-клеток
MODY 1 обнаружен у 74 членов семьи (семья R-W) немецкого происхождения, предки которой иммигрировали в штат Мичиган (США) в 1861 г. Проспективное исследование членов этой семьи было начато в 1958 г. и в 1996 г. у них был выявлен генетический дефект — нонсенсмутация гена ядерного фактора транскрипции, экспрессирующегося в печени и р-клетках поджелудочной железы. Этот ген, расположенный на хромосоме 20, получил название гена ядерного фактора гепатоци- тов-4а (HNF-4a). Его мутации относятся к наиболее редким в группе MODY, а механизм влияния этого гена на индуцированную глюкозой секрецию инсулина остается неизвестным. Функция р-клеток неуклонно снижается, и у больных развиваются хронические осложнения, характерные для идиопатического сахарного диабета 2 типа. Инсулинотерапия часто улучшает качество жизни таких больных.
MODY 2 впервые был выявлен во французских семьях, но встречается в разных расовых и этнических группах. В гене глюкокиназы, локализованном на хромосоме 7, обнаружено не менее 26 различных мутаций. Снижение чувствительности глюкокиназы к глюкозе нарушает секрецию инсулина, обусловливая легкий сахарный диабет. Глюкокиназа в р-клетках выступает в роли сенсора глюкозы, и именно активность этого фермента определяет пороговый уровень глюкозы плазмы, вызывающий секрецию инсулина. Некоторые из обнаруженных мутаций полностью блокируют функцию фермента, другие — лишь несколько снижают его активность. В отличие от всех других форм MODY, при мутации только одного аллеля гена глюкокиназы (у гетерозигот) сахарный диабет протекает доброкачественно: хронические осложнения практически отсутствуют, заболевание компенсируется диетой, и больные не нуждаются в инсулинотерапии. В редких случаях наследования обоих мутантных аллелей гена глюкокиназы уже с самого рождения имеет место абсолютная инсулиновая недостаточность (неиммунного генеза) и сахарный диабет.
Причиной MODY 3 являются различные мутации гена HNF-1a, расположенного на хромосоме 12. В Европе это наиболее распространенная форма MODY. Как и HNF-4a, HNF-la синтезируется не только в печени, но и в р-клетках, и его роль в индуцированной глюкозой секреции инсулина остается неясной. В отличие от большинства больных сахарным диабетом 2 типа, у больных MODY 3 отсутствует инсулинорезистентность, но в остальном оба заболевания протекают одинаково (развивается микроангиопатия, и больные со временем перестают реагировать на пероральные противо- диабетические средства). На ранних стадиях болезни реакция инсулина на производные сульфанил- мочевины обычно усилена.
В основе MODY 4 лежит мутация расположенного на хромосоме 13 гена ядерного фактора транскрипции, называемого промоторным фактором инсулина (IPF-1). Он регулирует экспрессию гена инсулина, а также других специфичных для р-клеток генов (глюкокиназы и GLUT 2). Выпадение функции обоих аллелей гена IPF-1 обусловливает агенезию всей поджелудочной железы, но гетерозиготная мутация этого гена сопровождается легкой формой MODY, проявляющейся в более позднем возрасте (в среднем — в 35 лет), чем другие формы MODY, которые развиваются, как правило, до 25-летнего возраста.
MODY5 вначале был обнаружен у членов японской семьи — носителей мутации гена HNF-1$. Продукт этого гена вместе с HNF-1 а регулирует экспрессию генов в клетках панкреатических островков. Мутации гена HNF-11 обусловливают умеренно тяжелую форму MODY, с прогрессированием которой возникает потребность в инсулинотера- пии и развиваются тяжелые осложнения диабета. Еще до начала сахарного диабета регистрируется нефропатия (патология почек может быть врожденной). Поэтому она также может быть следствием дефицита HNF-1 Р, который в норме синтезируется в почках в больших количествах.
MODY 6 — более легкая форма, сходная с MODY 4, обусловлена мутациями гена, кодирующего островковый фактор транскрипции neuroDl. Как и IPF-1, этот фактор играет важную роль в регуляции экспрессии гена инсулина и других генов Р-клеток.
Поиски дефектов генов других факторов транскрипции, синтезируемых в панкреатических островках, привели к выявлению гетерозиготных мутаций в генах, кодирующих многие из таких факторов (включая ISL-1, РАХ-6 и РАХ-4) у больных с поздним началом сахарного диабета. Ассоциация сахарного диабета с гетерозиготными мутациями столь большого числа генов р-клеток подчеркивает необходимость нормальной функции этих клеток для регуляции обмена веществ. Даже умеренное нарушение реакции инсулина на глюкозу может приводить к гипергликемии.
Сахарный диабет, ассоциированный с мутацией митохондриальной ДНК
Поскольку в сперматозоидах митохондрии отсутствуют, ребенок получает митохондриальные гены только от матери. В 22 японских семьях (насчитывающих 52 человека) был обнаружен сахарный диабет, обусловленный мутацией митохондриальной ДНК, что нарушало включение лейцина в белки митохондрий. У большинства больных отмечена легкая форма диабета, поддающегося компенсации пероральными противодиабетическими средствами, но у некоторых имела место неиммунная форма диабета 1 типа. В 63% случаев сахарному диабету сопутствовала потеря слуха, а в 15% — синдром MELAS [myopathy, encephalopathy, /actic acidosis, stroke-like episodes (миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды)].
Мутантные инсулины
За последние 12 лет выявлено только 8 семей с аномальными формами инсулина в крови (3 — с нарушением расщепления проинсулина и 5 — с измененной структурой самого инсулина).
Мутантные инсулины и проинсулины
Больные оказались гетерозиготами по этим дефектам, т. е. нормальный и аномальный инсулины секретировались у них в равных количествах. Однако из-за плохого связывания с рецепторами аномальный инсулин обладал низкой биологической активностью, и его концентрация в крови превышала уровень нормального гормона. Замедление элиминации аномального инсулина обусловливало ги- перинсулинемию после ночного голодания и изменение соотношения С-пептид/ИРИ. Развитие легкого сахарного диабета в таких случаях могло бы зависеть от соотношения уровней аномального и нормального инсулинов и от чувствительности периферических тканей к гормону. Поскольку у всех этих больных инсулинорезистентность отсутствовала, аномальный инсулин, очевидно, не препятствовал взаимодействию нормального гормона с рецепторами, и реакция больных на экзогенный инсулин оставалась нормальной.
Использование полимеразной цепной реакции наверняка позволит выявить больше случаев мутаций гена инсулина. Однако число таких случаев среди общей популяции больных сахарным диабетом вряд ли окажется значительным.
Генетические дефекты действия инсулина
В редких случаях сахарный диабет бывает следствием мутаций гена инсулинового рецептора (инсулинорезистентность типа А) или генетических дефектов пострецепторных механизмов действия инсулина. Нарушения метаболизма у таких больных колеблются от гиперинсулинемии с умеренной гипергликемией до тяжелого диабета. У некоторых из них имеет место acanthosis nigricans, обусловленный, по-видимому, очень высокой концентрацией инсулина, который взаимодействует с рецепторами ИФР на эпидермальных и меланинсодержащих клетках кожи. Подобное действие крайне высоких концентраций инсулина на хилус- ные клетки яичников может вызывать вирилизацию женщин и увеличение размеров яичников с образованием в них кист. Резко повышенный уровень инсулина у гомозигот по мутации гена инсулинового рецептора наблюдается также при таких редких педиатрических синдромах, как лепречаунизм и синдром Рабсона-Менденхолла.
У больных с инсулинорезистентным липоатрофическим сахарным диабетом не удается обнаружить каких-либо изменений структуры и функции инсулиновых рецепторов. Поэтому дефект локализуется, по всей вероятности, на внутриклеточных путях проведения сигнала инсулина. У животных введение продуктов адипоцитов — лептина и ади- понектина — устраняет инсулинорезистентный липоатрофический диабет, что свидетельствует о важной роли жировых клеток в регуляции эффектов инсулина.
Сахарный диабет вследствие патологии экзокринной части поджелудочной железы
Причиной сахарного диабета может стать любой патологический процесс в поджелудочной железе, диффузно поражающий не менее двух третей ее ткани. У лиц с предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа заболевание развивается, вероятно, и при менее обширном поражении железы. К приобретенным причинам диабета относятся панкреатит, травмы, инфекции, рак поджелудочной железы и панкреатэктомия. Гемохроматоз и муковисцидоз также могут приводить к гибели большого количества (3-клеток и снижать секрецию инсулина. Фиброкалькулезная панкреатопатия сопровождается болями в животе, иррадиирующими в поясницу; рентгенографически можно обнаружить кальцификаты в поджелудочной железе. Поскольку при всех этих процессах страдают и а-клетки, больные нуждаются в меньших дозах инсулина, чем при других формах сахарного диабета, когда а-клетки сохраняют свою функцию.
Эндокринопатии
Избыточная продукция ряда гормонов — ГР (акромегалия), глюкокортикоидов (синдром или болезнь Кушинга), катехоламинов (феохромоцито- ма), тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), глюкагона (глюкагонома) или панкреатического соматостатина (соматостатинома) — приводят к развитию синдрома, сходного с сахарным диабетом 2 типа. При всех этих заболеваниях (за исключением соматостатиномы) нарушается чувствительность периферических тканей к инсулину. Кроме того, избыток катехоламинов или соматостатина прямо ингибирует функцию |3-клеток. Диабет в таких случаях развивается в основном у лиц с предсу- ществующим нарушением секреции инсулина. После устранения избыточной продукции перечисленных гормонов уровень глюкозы в крови, как правило, нормализуется.
Сахарный диабет, вызванный токсическими веществами
Многие лекарственные средства или яды нарушают толерантность к глюкозе или вызывают явный сахарный диабет. Одни из них нарушают секрецию инсулина р-клетками (тиазиды, фенитоин), другие — снижают чувствительность тканей к инсулину (глюкокортикоиды, пероральные контрацептивы), а третьи (вакор и пентамидин при внутривенном введении) прямо разрушают р-клетки. Появление в крови 1C А, а в некоторых случаях и тяжелая инсулиновая недостаточность наблюдались у больных, получавших интерферон-альфа.
Антагонисты кальция, как и клонидин, добавляемые к р-клеткам in vitro в высоких концентрациях, резко угнетают реакцию инсулина на глюкозу, но при обычной гипотензивной терапии концентрации этих веществ в крови не достигают такого уровня.
Инфекции как причина сахарного диабета
У животных некоторые вирусы прямо разрушают р-клетки поджелудочной железы. Известно также, что сахарный диабет часто развивается у людей с врожденной краснухой, хотя у большинства из них обнаруживаются гаплотипы HLA и маркеры аутоиммунности, характерные для сахарного диабета 1 типа. В ряде случаев диабет развивается у лиц, инфицированных коксакивирусом В, цито- мегаловирусами, аденовирусами и вирусом эпидемического паротита.
Редкие формы аутоиммунного диабета
Аутоантитела, участвующие в патогенезе сахарного диабета, обнаруживаются при двух редких клинических состояниях.
Синдром мышечной скованности представляет собой аутоиммунное заболевание ЦНС, характеризующееся ригидностью и болезненными спазмами скелетных мышц. У многих больных в сыворотке присутствуют аутоантитела, взаимодействующие с GAD нейронов и р-клеток поджелудочной железы. Примерно у 30% таких больных происходит гибель большого числа р-клеток и развивается сахарный диабет.
При высоком титре аутоантител к рецепторам инсулина, блокирующим его действие на ткани-мишени, возникает тяжелая форма инсулино- резистентности. Как и в других подобных случаях, у больных часто наблюдается acanthosis nigricans. Раньше эту форму аутоиммунного сахарного диабета называли инсулинорезистентностью типа В.
Генетические синдромы, сопровождающиеся сахарным диабетом
Частота сахарного диабета повышена среди больных с несколькими генетическими синдромами. К ним относятся синдром Дауна, синдром Клайнфельтера и синдром Тернера.
Синдром Вольфрама (акроним DIDMOAD) представляет собой аутосомно-рецессивное дегенеративное заболевание ЦНС, впервые проявляющееся в детском возрасте. Этот синдром включает несахарный диабет («fiabetes insipidus), сахарный диабет (i/iabetes mellitus), атрофию зрительных нервов (optic atrophy) и глухоту (</iafness). В его основе лежат мутации гена WFS1, который кодирует трансмембранный белок с молекулярной массой 100,3 кДа, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме. Функция этого белка неизвестна. Неаутоиммунный сахарный диабет, не сцепленный с определенными антигенами HLA, обычно развивается в первые 10 лет жизни вместе с атрофией зрительных нервов. У 60-75% случаев между 10 и 20 годами проявляется центральный несахарный диабет и нейросенсорная глухота. У многих больных позднее развиваются уретерогидронефроз, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, мозжечковая атаксия, периферическая нейропатия и психозы.