Внутривенный тест на толерантность к глюкозе. 1 часть

При внутривенном тесте на толерантность к глюкозе ее вводят быстро, а уровень в плазме определяют в последовательных пробах крови, оценивая скорость его падения за минуту. Эта ско­рость отражает способность больного справляться с глюкозной нагрузкой. Чаще всего такой тест ис­пользуют для оценки риска развития сахарного диабета 1 типа у сибсов больного. Аутоиммунная деструкция Р-клеток приводит к снижению ранней реакции инсулина (на 1-5 минуте после одномо­ментного введения глюкозы), и его пиковая кон­центрация в этот срок оказывается ниже 40 мкЕд/мл (нижняя граница нормы). С помощью этого теста оценивают также толерантность к глю­козе в случаях нарушения процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте. Результаты следует трактовать с осторожностью, поскольку при внутривенном введении глюкозы не учитывается ни скорость ее всасывания, ни изменения секреции гормонов желудочно-кишечного тракта, играющих важную роли в регуляции углеводного обмена. Кроме того, этот тест относительно малочувствите­лен, и диагностические критерии для разных воз­растных групп пока не разработаны.

Подготовка к тесту

Больных следует готовить так же, как к пероральному тесту.

Методика проведения теста

Через венозный катетер за 2-3 минуты вводят 25-50% раствор глюкозы из расчета 50 г на 1,7 м² поверхности тела (или 0,5 г/кг идеальной массы тела). Время отсчитывают с начала инфузии. Про­бы крови для определения уровня глюкозы в плаз­ме берут из вены другой руки на 0, 10, 15, 20 и 30 минуте. Результаты откладывают на полулога­рифмическом графике против времени. Рассчиты­вают константу скорости (К), снижения концен­трации глюкозы в плазме (в %% за минуту), опре­деляя время, за которое эта концентрация снижается наполовину (t_1/2).

Среднее значение для здоровых лиц составля­ет примерно 1,72% за минуту. Эта величина с воз­растом уменьшается, но остается выше 1,3% за ми­нуту. У больных сахарным диабетом она почти все­гда превышает 1% за минуту.

Необходимо тщательно подготовить вену, так как попадание гипертонического раствора в под­кожные ткани может вызывать боль, которая про­должается несколько дней.

Клинические диабетологические исследования

Один из главных вопросов диабетологии заклю­чается в том, связана ли микроангиопатия исклю­чительно с гипергликемией или отражает незави­симый генетический дефект. Исследование по кон­тролю сахарного диабета и его осложнений (DCCT) и Проспективное исследование по сахар­ному диабету в Великобритании (UKPDS) недав­но подтвердили положительное влияние интенсив­ной терапии, улучшающей контроль гликемии, при сахарном диабете как 1, так и 2 типа (см. далее).

Недавно опубликованы также результаты круп­ных проспективных исследований, направленных на выяснение возможности профилактики сахар­ного диабета 1 и 2 типа [Исследование по профи­лактике сахарного диабета — 1 (DPT-1) и Програм­ма прфилактики сахарного диабета (DPP)].

Клинические исследования при сахарном диабете 1 типа

А.    Исследование по контролю сахарного диабета и его осложнений (DCCT)

В сентябре 1993 г. были опубликованы резуль­таты длительного рандомизированного проспек­тивного исследования, включавшего 1441 больного с сахарным диабетом 1 типа в 29 медицинских цен­трах. Поддержание «близкого» к нормальному уровня глюкозы в крови задерживало начало и зна­чительно замедляло прогрессирование диабетиче­ских микроангиопатий и нейропатий (наблюдение продолжалось почти 10 лет).

Примерно у половины всех больных к началу исследования осложнения сахарного диабета от­сутствовали, а у остальных (группа интенсивного лечения) имелась начальная непролиферативная ретинопатия. У некоторых больных второй группы отмечалась легкая микроальбуминурия и легкая нейропатия, но больные с тяжелыми осложнения­ми диабета в исследование не включались. Боль­ные группы интенсивного лечения использовали множественные инъекции инсулина (66%) или ин­сулиновую помпу (34%), и их обучали самоконтро­лю и приведению режима терапии в соответствие с уровнем глюкозы в крови. Больные, находящиеся на обычном лечении, получали не более двух инъ­екций инсулина в сутки и ориентировались только на самочувствие, а не на уровень гликогемоглобина или глюкозы. Половину больных составляли лица женского пола.

В группе интенсивной терапии средний уровень гликогемоглобина был равен 7,2%, а глюкозы — 155 мг%, тогда как в группе обычного лечения эти показатели составляли соответственно 8,9% и 225 мг%. За период наблюдения, который про­должался в среднем 7 лет, риск диабетической ре­тинопатии, нефропатии и нейропатии в группе ин­тенсивной терапии снизился на 60%.

У больных группы интенсивной терапии втрое возрастал риск тяжелых гипогликемий и отмеча­лась большая прибавка в весе. Однако случаев смерти от гипогликемии, равно как постгипоглике- мических неврологических осложнений, не зареги­стрировано.

Согласованный вывод ADA сводится к тому, что интенсивная инсулинотерапия при условии тща­тельного обучения больных должна стать стан­дартным методом лечения сахарного диабета 1 типа у лиц постпубертатного возраста. Исключе­ние составляют больные с тяжелым поражением почек и пожилые, поскольку у них риск гипоглике­мий перевешивает положительный эффект жест­кого контроля гликемии. Детям моложе 7 лет, учи­тывая особенно высокую опасность гипогликемических повреждений головного мозга, жесткий контроль гликемии противопоказан (тем более, что осложнения диабета развиваются в основном по­сле начала полового созревания).

Б. Исследование по профилактике сахарного диабета - 1 (DPT-1)   

Цель кооперированного рандомизированного исследования (под эгидой НИЗ США) — выясне­ние возможности предотвращения или замедления развития сахарного диабета 1 типа с помощью воз­действий на иммунную систему. Ближайшие род­ственники больных с высоким риском этого забо­левания (присутствие ICA в сыворотке и снижен­ная первая фаза реакции инсулина на глюкозу) ежедневно получали инъекции малых доз инсули­на на протяжении 8 лет. К сожалению, такое воз­действие на иммунную систему не повлияло на час­тоту и сроки развития сахарного диабета 1 типа у этой группы лиц по сравнению с группой, не по­лучавшей лечения. Назначение инсулина внутрь ближайшим родственникам больных с низким рис­ком диабета 1 типа (присутствие ICA, но нормаль­ная первая фаза секреции инсулина) также не влияло на начало развитие заболевания. При сред­ней продолжительности наблюдения в 4,3 г. сахар­ный диабет 1 типа развился примерно у 35% лиц как из этой, так и из контрольной (получавшей пла­цебо) группы.

В.   Воздействия на иммунную систему при впервые выявленном сахарном диабете 1 типа

К моменту диагностики сахарного диабета 1 типа функция Р-клеток у больных все еще остает­ся довольно высокой. Поэтому вскоре наступает частичная клиническая ремиссия заболевания («медовый месяц»), когда потребность в инсулине практически исчезает. Однако ремиссия продолжа­ется недолго; функция Р-клеток продолжает сни­жаться, и сахарный диабет приобретает более ла­бильное течение. Попытки продления клиниче­ской ремиссии с помощью таких средств, как циклоспорин, азатиоприн, преднизон и антилим- фоцитарный глобулин, оказались не слишком удачными. Кроме того, эти вещества обладают ток­сичностью и требуют непрерывного применения.

Более специфичная иммуносупрессивная тера­пия (с помощью моноклональных антител к опре­деленным продуктам Т-лимфоцитов) могла бы снизить опасность длительного воздействия на им­мунную систему. Гуманизированные моноклональ­ные антитела к CD3, hOKT3yl (Ала-Ала), замедля­ли скорость снижения продукции инсулина у боль­ных с недавно выявленным сахарным диабетом 1 типа. CD3 — это антиген, локализованный на по­верхности активированных Т-лимфоцитов, а моно­клональные антитела hOKT3yl (Ала-Ала) модули­руют аутоиммунную реакцию, избирательно инги­бируя патогенные Т-лимфоциты и/или индуцируя субпопуляцию регуляторных Т-лимфоцитов. Эти антитела вводили в течение 14 дней больным са­харным диабетом 1 типа в первые 6 недель после установления диагноза. Через год у большинства больных продукция инсулина была выше, а глике­мия — ниже, чем у больных контрольной группы. Таким образом, можно надеяться, что избиратель­ное ингибирование аутоиммунной реакции Т-лим­фоцитов позволит предотвращать развитие диабе­та 1 типа без длительной общей иммуносупрессии.

Г. Европейское исследование профилактической эффективности никотинамида при сахарном диабете (ENDIT)

У животных с экспериментальным сахарным диабетом 1 типа обнадеживающие результаты были получены при применении никотинамида — ингибитора поли(АДФ-рибоза) синтетазы. Этот фермент, репарируя поврежденную ДНК, тем са­мым снижает содержание в клетках жизненно необ­ходимого для них НАД. Ряд клинических исследований с применением никотинамида после начала диабета 1 типа не подтвердил его эффектив­ности. Результаты крупного рандомизированного европейского исследования (ENDIT) свидетельст­вуют о том, что никотинамид не предотвращает раз­вития сахарного диабета 1 типа у 1СА-позитивных ближайших родственников больных.

Клинические исследования при сахарном диабете 2 типа

А. Исследование Кумамото  

В исследовании Кумамото (Kumamoto) участ­вовало относительное небольшое число больных (п = 110) сахарным диабетом 2 типа без ожирения и лишь с легкой инсулинорезистентностью, для ин­тенсивной терапии которых требовалось не более 30 Ед инсулина в сутки. Более чем 6-летный период наблюдения показал, что в группе интенсивной инсулинотерапии (средний уровень НЬА_1с — 7,1%) частота микроангиопатий была существенно мень­шей, чем в группе обычной инсулинотерапии (средний уровень НЬА_1с — 9,4%). Однако исход макрососудистых осложнений и динамика веса больных не зависели от формы лечения.

Б. Кооперативное исследование Управления по делам ветеранов  

В этом исследовании, продолжавшемся только 27 месяцев, участвовали 153 больных сахарным диа­бетом 2 типа с ожирением и умеренной инсулиноре­зистентностью. В группе интенсивной инсулиноте­рапии уровень НЬА_1с составлял 7,2%, а в группе обычной инсулинотерапии — 9,5% (что сравнимо с результатами исследования Кумамото). Однако различия в частоте макрососудистых осложнений между группами внушает некоторые опасения. Если разница в общей частоте таких осложнений между группами обычной и интенсивной инсулинотера­пии не достигала статистической значимости (26 и 35 случаев соответственно), то частота основ­ных осложнений — инфаркта миокарда, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, за­стойной сердечной недостаточности и ампутаций (18 случаев) — в группе интенсивной инсулинотера­пии оказалась значимо выше (р < 0,04), чем в группе обычной инсулинотерапии (10 случаев). Эта разница могла быть случайной из-за малого числа наблюдений и непродолжительности исследования. Однако нельзя исключить, что большие дозы инсу­лина при длительном диабете 2 типа, висцеральном ожирении и инсулинорезистентности увеличивают риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Эта точка зрения в настощее время преобладает (ред.). К концу исследования 64% больных из груп­пы интенсивной инсулинотерапии получали в сред­нем либо 113 Ед (при двухразовом введении), либо 133 Ед инсулина в сутки (при многоразовом введе­нии). К сожалению, исследование UKPDS (см. да­лее), в котором не было обнаружено влияния интен­сивной инсулинотерапии на сердечно-сосудистые осложнения, не устранило эти опасения. Исследова­ние UKPDS включало больных лишь с недавно вы­явленным сахарным диабетом, а в подгруппе боль­ных с ожирением инсулинорезистентность была вы­ражена в меньшей степени. Так, средняя суточная потребность в инсулине в группе интенсивной инсу­линотерапии, наблюдавшихся в течение 12 лет, со­ставляла лишь 60 Ед.