В. Проспективное исследование по сахарному диабету в Великобритании (UKPDS)
Начатое в 1977 г. кооперированное рандомизированное исследование имело целью выяснить возможность снижения риска макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа путем жесткого контроля гликемии пероральными сахароснижающими средствами или инсулином, а также оценить преимущества того или иного вида терапии. С 1977 по 1991 гг в исследовании участвовали 3867 больных с недавно выявленным диабетом 2 типа в возрасте 25-65 лет; наблюдения продолжались более 10 лет. К началу исследования средний возраст больных составлял 54 г.; средний уровень НЬА1с — 9,1%; избыточный вес (на 20% выше идеального) был зарегистрирован у 44%. Виды лечения распределяли по группам: только диета (контроль), инсулин, хлорпропамид, глибурид и глипизид. Отдельная подгруппа из 342 больных с избыточным весом получала метформин. Гораздо позднее была образована еще одна подгруппа больных (независимо от их веса), которые плохо поддавались лечению препаратами сульфанилмочевины; часть из них продолжала лечение этими препаратами, а другие дополнительно получали метформин.
В 1987 г. в дизайн исследования были внесены дальнейшие изменения для оценки роли жесткого контроля артериального давления (758 больных с гипертонией) в профилактике макро- и микросо- судистых осложнений. Для жесткого контроля использовали либо ингибитор ангиотензинпревра- щающего фермент (АПФ) — каптоприл, либо (3-блокатор атенолол. Дозы обоих препаратов повышали до 100 мг/сутки, а затем, если давление оставалось выше целевого уровня (менее 150/85 мм рт. ст.), добавляли диуретики, нифеди- пин длительного действия, метилдофу и празозин в постепенно возрастающих дозах. У 390 больных (контрольная группа) давление регулировали менее строго: целевой уровень здесь составлял менее 180/105 мм рт. ст.; больные контрольной группы не получали ни ингибиторы АПФ, ни р-блокаторы.
Результаты UKPDS. За 10 лет интенсивного контроля гликемии (суммарно по всей группе) средний уровень НЬА1су больных снизился до 7,0%. Это сопровождалось снижением риска микроангио- патий (по сравнению с таковым у больных, находившихся только на диете, у которых средний уровень HbAlc уменьшился лишь до 7,9%). Во всех группах интенсивного лечения (за исключением монотерапии фенформином) отмечалась прибавка веса. Ни один из применявшихся препаратов не влиял на исходы макрососудистых осложнений. Имели место проявления гипогликемии, но на 27000 человеко-лет в группах интенсивного лечения зарегистрирован лишь один случай смерти от гипогликемии.При анализе результатов в подгруппах с разными видами лечения, были получены неожиданные и парадоксальные результаты. Так, в группе больных с ожирением интенсивное лечение инсулином или препаратами сульфанилмочевины не снижало частоты микрососудистых осложнений по сравнению с одной только диетотерапией, что резко отличалось от результатов применения этих средств во всей группе интенсивного лечения. Среди больных с ожирением лечение метформином снижало частоту инфарктов миокарда, инсультов и связанных с диабетом смертельных исходов (но не микрососудистых осложнений) в большей степени, чем одна только диета. Однако в подгруппе больных с ожирением и без него, где к препаратам сульфанилмочевины для жесткого контроля гликемии добавляли метформин, число случаев смерти (связанной с диабетом) было на 96% выше, чем среди тех, кто оставался на лечении только препаратами сульфанилмочевины (в состоянии неудовлетворительного контроля гликемии). Кроме того, в подгруппе больных, получавших интенсивную терапию хлорпропамид ом, ретинопатия развивалась быстрее, чем у находившихся только на диете.
В группе интенсивной гипотензивной терапии, в результате которой артериальное давление снизилось в среднем до 144/82 мм рт. ст., частота микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета была меньше, чем в группе с менее жестким контролем давления, у которых оно составляло 254/87 мм рт. ст. На самом деле, положительный эффект снижения артериального давления оказался значительно большим, чем эффект снижения HbAlc (с 7,9 до 7,0%). Более чем половине больных для достижения целевого уровня давления требовалось несколько гипотензивных препаратов, причем подгруппы, получавшие ингибитор АПФ и Р-блокатор, не различались по конечным результатам течения сахарного диабета. Добавление антагониста кальция к терапии больных обеих подгрупп не имело отрицательных последствий, хотя в литературе высказываются сомнения относительно безопасности этих гипотензивных средств у больных сахарным диабетом.
Обсуждение результатов UKPDS. При меньшем уровне НЬА1с (7,0%) все осложнения диабета регистрировались реже, чем при большем уровне этого показателя (7,9%). Частота микроан- гиопатий, например, было меньше на 25%. Это должно убедить тех, кто сомневался в целесообразности жесткого контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа (столь наглядно продемонстрированной в исследовании DCCT для сахарного диабета 1 типа). Результаты UKPDS опровергают также представление о «пороговом» уровне НЬА1с, поскольку в данном исследовании снижение этого показателя с 7,9 до 7,0% давало положительный эффект, тогда как исследование DCCT позволяло предположить существование порога НЬА1с, (8%), ниже которого эффект контроля гликемии мог быть менее выраженным.
Сложность общего дизайна UKPDS, при котором больные многих первоначально сформированных групп для достижения целевых показателей получали дополнительное лечение, позволяет усомниться в надежности статистического анализа. Например, в «группе диеты», служившей контролем для всех лекарственных воздействий, только 58% «человеко-лет» действительно не получали медикаментозных средств, а остальные случаи можно было отнести в группу «неинтенсивной терапии», так как там (в случаях резкого возрастания уровня глюкозы в крови) все же применялись различные сахаропонижающие препараты. Потому-то, вероятно, в этой группе средний уровень НЬА1с на протяжении 10 лет не превышал 7,9%. Учитывая «перекресты» вмешательств в разных группах, к трактовке различий между ними следует подходить с осторожностью. Это касается, в частности, данных, согласно которым у больных с ожирением метформин оказывал большее положительное влияние, чем инсулин или препараты сульфа- нилмочевины, несмотря на одинаковую степень контроля гликемии в этих трех группах. И наоборот, повышенная смертность в подгруппе больных, получавших комбинированное лечение метформином и препаратами сульфанилмочевины, не обязательно требует отказа от такой комбинации в случаях недостаточной эффективности монотерапии препаратами сульфанилмочевины. Тем не менее этот вопрос требует дальнейших исследований.
По-видимому, наиболее четкий вывод, который можно сделать на основании результатов UKPDS, заключается в том, что интенсивный контроль артериального давления оказывает выраженное положительное влияние на течение сахарного диабета 2 типа. При этом ингибитор АПФ не обладал преимуществом перед другими гипотензивными препаратами, хотя имеются данные (полученные в кратковременных исследованиях и на меньшем материале), что ингибиторы АПФ, помимо общего гипотензивного эффекта, больше всего снижают давление в почечных клубочках. Кроме того, в этом исследовании не было отмечено кардиотоксического эффекта длительно действующего нифедипина, что противоречит ряду прежних утверждений об опасности применения антагонистов кальция при сахарном диабете. Наконец, более выраженное положительное влияние гипотензивной терапии на течение сахарного диабета по сравнению с сахаропонижающими препаратами может объясняться относительно небольшой разницей в уровне НЬА1с между группами (7,0 против 7,9%). Вероятно, этот вопрос можно решить, используя контрольную группу с более высоким уровнем НЬА1с. В настоящее время ADA рекомендует жесткий контроль и гликемии, и артериального давления, исходя из возможности аддитивного влияния на микро- и макрососудистые осложнения сахарного диабета.
Г. Программа профилактики сахарного диабета (DPP)
В этом рандомизированном клиническом исследовании приняли участие 3234 мужчин и женщин с избыточным весом и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Результаты показали, что ограниченное потребление жира и физические упражнения (эквивалентные быстрой ходьбе) по 150 минут в неделю на 58% снижают риск перехода НТГ в сахарный диабет 2 типа. Прием 850 мг метформина дважды в сутки снижал этот риск на 31%, но оказывал гораздо меньшее влияние у лиц с небольшим избытком веса и у пожилых.
В свете полученных данных было рекомендовано изменить не очень ясное понятие «нарушенная толерантность к глюкозе» на более понятный населению термин «предиабет», что может сильнее повлиять на диету и образ жизни лиц с начальными нарушениями углеводного обмена.
Д. Исследование Стено-2
В этом проспективном рандомизированном открытом исследовании, начатом в 1990 г., которое проводили слепым методом, выясняли эффективность одновременного воздействия на множественные факторы риска микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Из 160 больных с микроальбуминурией были сформированы 2 группы, одна из которых (контроль) наблюдалась врачами общей практики и получала обычное лечение, а другая — интенсивную терапию в датском диабетологическом центре Стено. Больные 2 группы меняли свой образ жизни и получали сахаропонижающие средства, обеспечивающие поддержание количества гликогемоглобина на уровне ниже 6,5%, артериального давления — ниже 130/80 мм рт. ст., общего холестерина — ниже 175 мг% и триглицеридов — ниже 150 мг%. Всем больным этой группы назначали ингибиторы АПФ, а при их непереносимости — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Изменение образа жизни предусматривало снижение потребления жира до менее 30% общей калорийности пищи, отказ от курения, умеренные физические нагрузки и ежедневный прием витаминно-минеральных добавок (витамины С и Е и пиколинат хрома). Аспирин вначале назначали лишь больным с ИБС в анамнезе, но затем — всем больным группы интенсивного лечения.
Период наблюдения продолжался в среднем 7,8 лет. В контрольной группе случаи инфаркта миокарда, инсульта, коронарного шунтирования, ангиопластики, других хирургических операций на сосудах и ампутаций наблюдались у 44% больных, тогда как в группе интенсивного лечения — только у 24% (снижение почти на 50%). Частота нефропатии, ретинопатии и автономной нейропатии также снижалась (на 61,58 и 63% соответственно). Таким образом, эти данные, как и результаты UKPDS, свидетельствуют о необходимости одновременного интенсивного воздействия на факторы риска микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа.