Средства лечения гипергликемии. 1 часть

Средства, применяемые для лечения сахарного диабета 2 типа, помимо инсулина, можно разделить на 5 групп.

1)     Вещества, действующие на р-клеточные ре­цепторы сульфонилмочевинных препаратов. Имен­но эти вещества наиболее широко применяются для устранения гипергликемии. Аналог меглитинида репаглинид и производное D-фенилаланина натеглинид также связываются с этими рецепторами и стимулируют секрецию инсулина.

2)        Вещества, снижающие уровень глюкозы в крови главным образом за счет своего действия на печень, скелетные мышцы и жировую ткань. Метформин действует преимущественно на уровне печени, тогда как агонисты рецепторов, активируе­мых пролифератором пероксисом (PPAR), — ро- сиглитазон и пиоглитазон — преимущественно на скелетные мышцы и жировую ткань.

3)        Вещества, влияющие главным образом на всасывание глюкозы. К этой группе относятся ингибиторы а-глюкозидазы акарбоза и миглитол.

4)        Вещества, имитирующие эффект инкретинов или увеличивающие продолжительность их дейст­вия. В эту группу входят эксенатид и ингибиторы ДПП-IV.

5)        Другие вещества, включая прамлинтид, кото­рые снижают уровень глюкозы за счет подавления секреции глюкагона и замедления опустошения желудка.

1. Вещества, стимулирующие секрецию инсулина

Эти вещества взаимодействуют с рецепторами сульфонилмочевинных препаратов на р-клетках.

Препараты сульфонилмочевины

В этих соединениях присутствует сульфонил- мочевинное ядро, при химической модификации которого образуются вещества, обладающих каче­ственно сходным, но количественно различным действием. Их эффект заключается главным обра­зом в стимуляции секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы.

А. Механизм действия       

Механизм стимулирующего действия препаратов сульфонилмочевины на секрецию инсулина (S-клетками. Высокая внут­риклеточная концентрация ионов калия поддерживается АТФ-зависимой помпой. Когда (3-клетка находится в состоянии покоя, К' диффундирует из нее через энергонезависмые калиевые каналы (А). Этот калиевый ток генерирует электрический потенциал, поля­ризующий клеточную мембрану (Б) и закрывающий потенциалзависимый кальциевый канал (В), что препятствует проникновению внеклеточного кальция в клетку. При взаимодействии препарата сульфонилмочевины с рецептором калиевого канала (или при об­разовании АТФ в ходе метаболизма глюкозы) калиевый канал закрывается. Это деполяризует мембрану, обусловливая проникнове­ние в клетку кальция, который взаимодействует с микротрубочками (Г) и смещает инсулиновые гранулы к клеточной мембране, от­куда они выделяются в кровь (экзоцитоз)

На поверхности Р-клеток присутствуют специ­альные рецепторы, которые связывают препараты сульфонилмочевины со сродством, коррелирую­щим с их инсулинотропным действием (с наи­большим сродством связывается глибурид, а с наименьшим — толбутамид). Активация суль­фонилмочевинных рецепторов приводит к закры­тию калиевых каналов, что сопровождается депо­ляризацией р-клеток. В деполяризованные клетки проникает кальций, который стимулирует секре­цию инсулина (рис. 8.8). Рецепторы, связанные
с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, состоят из двух белков — рецептора сульфанилмочевины (SUR) и внутреннего калиевого канала. Четыре молекулы Kir6.2 образуют пору и связаны с четырьмя молекулами SUR.

Существует целое семейство сульфонилмочевинных рецепторов. На р-клетках и в головном мозге присутствуют рецепторы SUR1/Kir6.2. Они активируются диазоксидом и ингибируются низ­кими концентрациями производными сульфонил­мочевины (для глибурида 1С₅₀ составляет пример­но 1 нм). Мутации генов, кодирующих SUR1 или Kir6.2, обусловливают постоянную гиперинсули- немию с гипогликемией. На клетках сердечной и скелетных мышц присутствуют рецепторы SUR2A/Kir6.2. Они резистентны к диазоксиду, но чувствительны к другим соединениям, открываю­щим калиевые каналы (пинацидилу и кромакалиму). На гладкомышечных клетках сосудов локали­зуются рецепторы SUR2B.

Клиническое значение различий в аффинности всех этих рецеп­торов остается неясным.

Б. Показания

Производные сульфонилмочевины применяют у тех больных сахарным диабетом 2 типа, у которых острое введение глюкозы не стимулирует раннюю фазу секреции инсулина. Их используют как по­рознь, так и в сочетании с другими пероральными сахароснижающими средствами или инсулином.