Инкретины

Прием глюкозы внутрь стимулирует секрецию инсулина в 3-4 раза сильнее, чем внутривенное введение того же количества сахара. Это объясня­ется тем, что при приеме внутрь глюкоза усилива­ет секрецию кишечных гормонов (главным обра­зом, ГПП-1 и ЖИП1), которые увеличивают реак­цию инсулина на глюкозу. У больных сахарным диабетом 2 типа эффект инкретинов ослаблен.

Нарушается именно секреция, а не действие ГПП-1, так как при внутривенном введении он со­храняет способность стимулировать секрецию ин­сулина и снижать уровень глюкозы в крови. В от­личие от производных сульфонилмочевины, ГПП-1 лишь умеренно усиливает секрецию инсу­лина, т.е. его введение сопряжено с меньшим рис­ком развития гипогликемии.

ГПП-1 обладает и другими эффектами. Он по­давляет секрецию глюкагона и, следовательно, сни­жает гипергликемию после еды. ГПП-1 способст­вует сохранению целостности островковых клеток и препятствует их апоптозу в культуре ткани. У мышей агонист рецепторов ГПП-1 — эксендин-4 (эксенатид) значительно уменьшает вызываемый стрептозотоцином апоптоз островковых клеток. Добавление эксенатида к клеткам панкреатиче­ских протоков усиливает синтез гормонов. ГПП-1 замедляет опустошение желудка. Значение этого эффекта иллюстрируется тем фактом, что при за­медлении скорости опустошения желудка другими способами сахароснижающее влияние ГПП-1 рез­ко ослабевает. Рецепторы ГПП-1 присутствуют в ЦНС, и его введение в желудочки мозга мышей снижает потребление пищи. У мышей с нокаутом гена рецептора ГПП-1 этого не происходит. Введе­ние ГПП-1 снижает аппетит и у больных диабетом 2 типа. Неясно, связано ли это только с замедлени­ем опустошения желудка или еще и с центральным действием этого инкретина.

Эксенатид

ГПП-1 быстро разрушается ДПП-IV и поэтому не может применяться в клинике. К действию ДПП-IV гораздо более устойчив эксендин-4, или эксенатид, представляющий собой агонист рецеп­торов ГПП-1. Это вещество выделено из слюны Gila Monster (ядовитой ящерицы). Эксенатид при подкожном (дважды в день) введении снижал уровни глюкозы и НЬА_1с в крови у больных сахар­ным диабетом 2 типа. Он ингибирует секрецию глюкагона и замедляет опустошение желудка так же, как ГПП-1. В клинических исследованиях включение эксенатида в схему лечения больных диабетом 2 типа, получающих метформин или про­изводные сульфонилмочевины (или то и другое вместе) за 30-недельный период наблюдения при­водило к дальнейшему снижению уровня НЬА_1с на 0,4-0,6%. Больные при этом худели на 1,5-3,0 кг. В исследовании, продолжавшемся 80 недель, на­блюдалось еще большее снижение уровня НЬА_1с и веса больных (примерно на 4,5 кг). Главный по­бочный эффект эксенатида — тошнота, на которую жаловались у 40% больных. Она зависела от дозы препарата и со временем уменьшалась. Риск гипог­ликемии был выше у больных, получавших произ­водные сульфонилмочевины. Эксенатид выпуска­ется в шприц-ручках по 5 и 10 мкг. Его вводят за 60 минут перед завтраком и обедом. Шпри­цом-ручкой с 5 мкг препарата пользуются в тече­ние 1 месяца, а затем (при отсутствии эффекта) дозу увеличивают до 10 мкг дважды в день. Эксена­тид разрушается быстрее инсулина и между инъек­циями должен храниться в холодильнике.

Ситаглиптин

Ситаглиптин ( янувия), применяемый при са­харном диабете 2 типа, принадлежит к классу пе- роральных ингибиторов ДПП-IV, увеличивающих продолжительность действия ГПП-1. Его назна­чают в дозе 100 мг 1 раз в сутки отдельно или вме­сте с метформином или тиазолидиндионами. Ситаглиптин выводится с мочой, и поэтому при почечной недостаточности необходимо приме­нять меньшие дозы. Как отмечено выше, ГПП-1 в условиях нормогликемии лишь умеренно стиму­лирует секрецию инсулина, и прием ситаглиптина не сопряжен с риском гипогликемии. Основные побочные эффекты этого вещества включают уве­личение частоты инфекций дыхательных путей (в 1,5-2 раза), назофарингит и головную боль. На­блюдалось также небольшое повышение числа нейтрофилов. Снижая концентрацию глюкозы в крови (уровень НЬА_)суменьшается на 0,5-0,7%), ситаглиптин, в отличие от эксенатида, не вызы­вает потери веса. ДПП-IV представляет собой плейотропный фермент, инактивирующий не только ГПП-1, но и многие другие пептидные гормоны, нейропептиды и хемокины, но какие-ли­о неблагоприятные последствия длительного ин­гибирования этого фермента неизвестны.