Современное представление о патогенезе сепсиса

За последние два десятилетия произошла коренная трансформация представле­ний о природе сепсиса. В настоящее время сепсис рассматривают как «... патоло­гический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерали­зованного воспаления на инфекцию различной природы» [30].

Однако, несмотря на разнообразие этиологии и локализации инфекционного процесса, отмечают общность клинических проявлений. В ходе исследований по­следних лет стало очевидно, что в основе септических состояний и различных неин­фекционных процессов, таких так шок, ожоги, отморожения, острый панкреатит и др., лежат общие неспецифические процессы системного воспаления, приводя­щие к формированию полиорганной недостаточности (ПОН) и, в конечном итоге, к смерти. Причем ход воспалительного процесса неинфекционной природы часто осложняется присоединением инфекции вследствие транслокации бактерий через ишемизированную в результате нарушений микроциркуляции стенку кишечника или присоединения внутрибольничной пневмонии и так далее — т. е. развивается вторичная инфекция, еще больше осложняя течение основного заболевания. Ситуа­ция усугубляется тем, что тяжелые гнойно-септические заболевания часто сопрово­ждаются парезом желудочно-кишечного тракта, что влечет за собой усиленный рост кишечной грамотрицательной и анаэробной флоры и поступление большого коли­чества токсинов в брюшную полость вследствие нарушения барьерной функции ин­тестинального эпителия и увеличения проницаемости кишечной стенки.

В результате взаимодействия организма человека и инфекции при определен­ных условиях (повреждение естественных барьеров, увеличение количества или изменения соотношений сапрофитных микроорганизмов и др.) формируется мест­ная воспалительная реакция. Возникает нормальная контролируемая реакция на действие инфекционного агента, и, если оно продолжается, запускается каскадный механизм активации медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, простаг- ландины и др.) — формируется системная воспалительная реакция (СВР, inflammatory response syndrome — SIRS). Наличие микробных токсинов приводит к активации системы комплемента, активации нейтрофилов, моноцитов, макро­фагов, эндотелиоцитов и тромбоцитов, повышению их адгезивных свойств, дегра­нуляции и выделению кислородных радикалов, протеаз — происходит активация гуморальных и клеточных механизмов иммунной системы. Вместе с тем выделяют­ся такие медиаторы, как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, которые ограничивают вос­палительную реакцию. При выраженной и/или продолжительной стимуляции им- мунокомпетентных клеток цитокины, проникая в системную циркуляцию и нака­пливаясь там в достаточном количестве, могут приводить к нарушению баланса про- и противовоспалительных агентов. Происходит срыв гомеостаза. Утрачивает­ся регуляция ответа на инфекцию. ФНОа и ИЛ-1 опосредуют непреодолимый фи­зиологический эффект, приводящий к тканевому повреждению и заключающийся в развитии диффузного капиллярного повреждения, органной дисфункции [49]. Под действием таких веществ, как фактор активации тромбоцитов, ингибитор ак­тиватора плазминогена, цитокины, непосредственно или опосредованно активи­руются факторы свертывания. Повреждение эндотелиальных клеток инициирует цитокиновый каскад. Избыточная выработка цитокинов является вредной, так как стимулирует синтез дополнительных естественных медиаторов воспаления, таких как эйкозаноиды, интерлейкины, тромбоксан, лейкотриены, брадикинин, оксид азота, участвующие в нарушениях микроциркуляции, проницаемости капилляров. Формируется замкнутый крут. Антикоагулянтные факторы активно потребляются и неизбежно наступает их дефицит, который прогрессирует по мере утяжеления сепсиса. Развивается сначала гиперкоагуляционное, а позднее — гипокоагуляцион- ное состояние. Под действием ДВС, нарушений центральной гемодинамики, мик­роциркуляции, уменьшения ОЦК, ишемических и реперфузионных повреждений, а также на фоне повреждений органов и тканей, вызванных непосредственным действием бактериальных токсинов, развивается органная дисфункция, а позже — полиорганная недостаточность, которая, несмотря на достигнутые медициной ус­пехи, до сих пор остается основной причиной высокой летальности при сепсисе. При участии в полиорганной недостаточности четырех систем и более летальность приближается к абсолютной. (рис. 15.4).

Некоторые общие механизмы развития СПОН

Некоторые общие механизмы развития СПОН.

R. Cook и соавт. [68] выделяют несколько механизмов развития полиорган­ной недостаточности: инфекционно-токсический, микроциркуляторный, медиаторный, «феномен двойного удара» (раннюю и позднюю ПОН) и др. На разных этапах преобладает тот или иной механизм развития шока и ПОН, однако, как правило, все механизмы оказываются задействованы одновременно в большей или меньшей степени [9,10, 39].

R.C. Bone [58] на основании цитокиновой теории полиорганной недостаточ­ности ввел термин «компенсаторный антивоспалительный ответ» (compensatory anti-inflammatory response syndrome — CARS) с тремя клиническими вариантами:

  • преобладание синдрома системной воспалительной реакции, которая в ко­нечном счете приводит к формированию органной недостаточности;
  • преобладание CARS («иммунный паралич», повышенная опасность инфек­ционной инвазии);
  • сбалансированность SIRS и CARS — самый благоприятный вариант воспа­лительной реакции, высокая вероятность благоприятного исхода. При ле­чении больных с абдоминальным сепсисом необходим дифференцирован­ных подход к терапии, направленной на коррекцию иммунного статуса, поскольку вид возбудителя и распространенность гнойного процесса опре­деляют различный характер течения иммунных реакций.

На протяжении многих лет адекватная хирургическая санация гнойного очага и антибактериальная терапия считались главными средствами борьбы с сепсисом [29, 30,31,115]. В настоящее время общепризнанно, что основная роль в патогене­зе сепсиса принадлежит не инфекционному агенту, который является лишь пуско­вым звеном, а чрезмерной и неадекватной воспалительной реакции, вызванной медиаторами, которые образуются под действием бактериальных токсинов. Бакте­риальная инвазия же рассматривается как механизм, запускающий множество кас­кадных реакций и стимулирующий их дальнейшее течение. Доказанным является тот факт, что прогрессирование системной воспалительной реакции в рамках сеп­сиса, отягощение полиорганной недостаточности могут происходить уже при са­нированном гнойном очаге. Возникающий порочный круг аутоагрессии, аутокан­нибализма приводит к тому, что обменные процессы в организме направлены не на регенерацию, а, скорее, на деструкцию тканей [19, 38, 39,154].

Одним из главных факторов, запускающих системную воспалительную реак­цию, является эндотоксин грамотрицательных бактерий, являющийся облигат­ным липополисахаридом бактериальной стенки. В настоящее время, достаточно хорошо изучена химическая структура эндотоксина и биологическое действие, оказываемое им на организм [19, 20]. Эндотоксин состоит из длинной цепи жир­ной кислоты (липид А) и полисахаридного ядра, которые одинаковы у всех гра­мотрицательных бактерий. К сердцевине ядра прикреплена вариабельная угле­водная цепочка — О-антиген, который уникален для каждой бактерии и опреде­ляет ее серотип. Структура эндотоксина представлена на рис. 15.5.

Структура эндотоксина грамотрицательных бактерий

Структура эндотоксина грамотрицательных бактерий.

За счет внедрения эндотоксина в двуслойную мембрану (клеточную стенку) гидрофобной частью молекулы происходит ее реорганизация: изменение гидро- фобности, поверхностного заряда, функциональной стабильности. Это приводит к угнетению клеточного дыхания, нарушению функций митохондрий, ускорению окислительных процессов. Взаимодействие эндотоксина с нейтрофилами являет­ся триггером для выделения активных кислородных радикалов — основных ме­диаторов тканевого повреждения при эндотоксинемии [62, 80]. Это усугубляется тем, что эндотоксин способен угнетать активность антиоксидантных систем (уро­вень эндогенного глутатиона и сульфгидрильных групп белков в крови) и снижать способность гепатоцитов противостоять перекисному повреждению мембран, что приводит к развитию печеночной недостаточности [105].

При разрушении бактериальной стенки освобожденный эндотоксин прони­кает в различные жидкие среды организма, но именно возникающая эндотоксе­мия приводит к различным патофизиологическим эффектам, ухудшающим со­стояние и в значительной мере определяющим тяжесть клинического состояния больного. Высокая биологическая активность липополисахарида бактериальной стенки обусловливает тяжелые осложнения грамотрицательных инфекций. J.S. Solomkin и соавт. [179] рассматривали первоначальный ответ организма на эндотоксин как анафилактическую реакцию. Установлено, что эндотоксин явля­ется специфическим активатором комплемента, в результате чего генерируются фракции С, С, которые в свою очередь обладают способностью стимулировать выделение гистамина. Е.К. Pinkard и соавт. [151] сообщают об опосредованном действии на тромбоциты, приводящем к их агрегации и выбросу серотонина [15, 19, 33, 38, 39, 40, 41, 184, 186]. В результате метаболических нарушений, которые приводят к комплемент-зависимой агрегации лейкоцитов, развивается повреж­дение эндотелия, вызывая эмболизацию капилляров легких, приводя к ди­стресс-синдрому [76].

Эндотоксин способен прямо воздействовать на гранулоциты, а также через различные медиаторные системы стимулировать выброс лизосомальных фермен­тов, которые в свою очередь взаимодействуют с различными белковыми структу­рами и приводят к освобождению высокотоксичных пептидов молекулярной массой 1000—5000 дальтон (так называемых «средних молекул»). Среднемолеку­лярные пептиды, по данным ряда авторов, запускают, стимулируют и усугубляют гемодинамические нарушения, их уровень хорошо коррелирует с клиническими проявлениями при перитонитах. Б.А. Рейсом и соавт. [24, 25] в экспериментах ус­тановлено, что суммарная токсичность плазмы при распространенных каловых перитонитах распределяется поровну между «молекулами средней массы» и ток­синами бактерий .

Установлено, что большое количество эндотоксина выделяется при разруше­нии грамотрицательных бактерий под действием защитных сил организма и при­водит к быстрому истощению физиологических эндотоксинсвязывающих си­стем. Кроме этого, патогенные бактерии способы спонтанно выделять эндоток­син в окружающую среду. Адекватная терапия, антибиотиками бактерицидного действия неизбежно приводит к выделению эндотоксина в системный крово­ток. Подобный эффект наиболее выражен у широко применяющихся антибиоти­ков цефалоспориновой группы.

Повреждение сосудистого эндотелия при сепсисе является одной из важней­ших составляющих полиорганной недостаточности. Механизм эндотелиальных поражений комплексный: наличие микробных токсинов в кровотоке приводит к активации свертывающей системы крови, системы комплемента, активации нейтрофилов и тромбоцитов, повышению их адгезивных свойств, дегрануляции и выделению кислородных радикалов, протеаз. Активность эндотоксина в сыво­ротке макроорганизма во многом зависит от концентрации липополисахаридсвязывающего белка, в комплексе с которым он взаимодействует с рецептором CD 14, активируя макрофаги, что в свою очередь сопровождается выделением ци­токинов, фактора активации тромбоцитов, колониестимулирующих факторов, метаболитов цикла арахидоновых кислот, тромбоксанов, простагландинов, лей- котриенов, активацией Т-лимфоцитов с выделением ИЛ-2, гамма-интерферона. На поверхности клеток имеются также специфичные для эндотоксина рецепторы CD18, CD54. Названные факторы вызывают прямые повреждения эндотелия. Клиническими проявлениями указанных процессов являются системная воспа­лительная реакция, системные нарушения микроциркуляции.

Попавший в брюшную полость эндотоксин поступает в кровь быстрее, чем бактерии. Обнаружена способность фибрина адсорбировать эндотоксин при пе­ритонитах. При каловых перитонитах в эксперименте патологическую эндоток- синемию считали одной из главных причин гибели лабораторных животных, а некоторые авторы отождествляют токсическую фазу перитонита с эндотокси- новым шоком. Установлено, что летальная доза эндотоксина при внутривенном и внутрибрюшном введении одинакова. Этот факт свидетельствует о том, что эн­дотоксин быстро всасывается из брюшной полости в кровеносные и лимфатиче­ские капилляры [15, 39].

Наиболее уязвимыми с клинической точки зрения являются почки, легкие и кроветворная система. Несмотря на сродство клинико-лабораторной картины (нарушение гемодинамики, повреждение легких, требующее проведение ИВЛ) при введении в эксперименте летальных доз экзотоксина грамположительных и эндотоксина грамотрицательных бактерий, во втором случае можно наблюдать более выраженные нарушения и проявляются они быстрее.

В мировой литературе имеется множество работ, посвященных изучению из­менений концентрации эндотоксина при различных септических состояниях. Установлено, что максимальная концентрация эндотоксина при распространен­ных перитонитах наблюдается на 3-и сутки с постепенным снижением у выжив­ших. У умерших впоследствии пациентов отмечался дальнейший рост концен­трации эндотоксина в крови несмотря на этапные санации брюшной полости, что в конечном итоге приводило к летальному исходу. При местных перитонитах отмечался кратковременный подъем уровня эндотоксина в 1-е сутки и макси­мальная его концентрация на 2-е сутки с полным исчезновением его из систем­ного кровотока уже на 5—7-е сутки послеоперационного периода при условии от­сутствия хирургических осложнений [66, 94, 131, 132, 191]. Множеством авторов подтверждена корреляция между клиническим состоянием больного и уровнем эндотоксина в крови.

В то же время концентрация эндотоксина в крови не всегда четко коррелиру­ет с клиническим состоянием больного. У ряда больных с подтвержденным грамотрицателъным сепсисом (выявление грамотрицательных возбудителей и наличие системной воспалительной реакции) при наличии клинических при­знаков эндотоксинемии эндотоксин в плазме не выявлялся или концентрации его были крайне малы. В то же время клинические проявления системной эндо­токсинемии запаздывают за появлением эндотоксина в крови. Это можно объяс­нить различной чувствительностью макроорганизма к эндотоксину, состоянием дезинтоксикационных систем, направленных на инактивацию эндотоксина, не- специфичностью LAL-теста — самого распространенного на сегодняшний день метода определения концентрации эндотоксина к крови. Поэтому большинство авторов считают, что при обнаружении эндотоксина в крови оценка его концен­трации может быть полуколичественной и оцениваться только в динамике. Из­вестно, что начальные этапы эндотоксикоза обусловлены взаимодействием липо- полисахарида с различными клетками крови и тканей. Из клеток, акцептирую­щих эндотоксин, главными участниками и индукторами эндотоксикоза являются эндотелиальные клетки, тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, базофилы, туч­ные клетки, гепатоциты, что свидетельствует об отсутствии селективного связы­вания эндотоксина клетками. Активная клеточная акцепция эндотоксина объяс­няет феномен несоответствия между явлениями эндотоксемии и эндотоксикоза, когда при отсутствии содержания в крови циркулирующего эндотоксина развива­ется характерная картина эндотоксикоза и шока [118,142].

Различное действие эндотоксинемии на организм может зависеть от конеч­ного результата взаимодействия циркулирующего эндотоксина с физиологиче­скими детоксицирующими системами [40].

Установлено, что в крови портальной вены концентрация эндотоксина выше, чем в крови нижней полой вены. Разрушение попавшего в кровь эндотоксина происходит в купферовских клетках печени, клетках ретикулоэндотелиальной системы, однако, скажем при перитонитах, можно наблюдать быстрое истощение эндотоксинсвязывающего потенциала этих систем [138, 212]. В связи с этим не менее важное значение имеет инактивация эндотоксина непосредственно в кро­ви [143, 144].

Y. Yamagushi и соавт. [211] установили, что возможности нормальной плазмы и печеночной ткани инактивировать эндотоксин практически одинаковы.

Совокупность факторов, обладающих способностью инактивировать эндо­токсин, получила название «гуморальная эндотоксинсвязывающая активность». В результате взаимодействия с ними эндотоксин снижает свою способность про­воцировать системную воспалительную реакцию, лихорадку, а также гораздо сла­бее реагирует с LAL-тестом. Кроме того, установлено, что инактивированный эн­дотоксин даже долгое время находясь в системном кровотоке, блокирует соответ­ствующие рецепторы и предотвращает патологические эффекты вновь поступающего эндотоксина [14].

Благодаря тому, что внутренняя часть молекулы — «ядро» — сходна у боль­шинства штаммов, активно изучаются иммунные агенты, способные приводить к инактивации эндотоксина. Так, к настоящему времени накопилось большое количество материала, свидетельствующего о высоком протективном потенциале иммунизированной сыворотки. В различных клинических исследованиях проде­монстрировано, что антисыворотка к «ядру» эндотоксина способна инактивиро­вать эндотоксин гомо- и гетерологичных бактерий. Введение антисыворотки ока­залось эффективным для предотвращения шока, синдрома ДВС, а наибольший эффект достигался при сублетальном заражении лабораторных животных [1,2, 14,215,216].

Многие авторы заявляют о неантительных системах в плазме крови, способ­ных инактивировать эндотоксин, однако природа этих систем до конца не ясна. В качестве инактиваторов эндотоксина предлагались различные компоненты на­тивной плазмы человека. Так K.D. Schultz и соавт. [173] не обнаружили способ­ности сыворотки инактивировать эндотоксин, однако наблюдали ее в плазме гепаринизированных животных. Авторы объяснили это действием липопротеино­вой липазы, которая активируется при введении гепарина и способна разрушать эндотоксин. K.J. Johnson и соавт. [102, 103] изолировали инактиватор из нор­мальной человеческой плазмы и отнесли его к альфа-глобулинам. Авторы отри­цали его энзиматическую природу. Y. Yamaguchi и соавт. [211] связывали инакти­ватор с действием комплемента: после декомплементации сыворотки на 90% от исходного уровня снижалась ее способность инактивировать эндотоксин, a R.S. Skames и соавт. [175] вообще отрицали участие комплемента в инактива­ции эндотоксина. В ряде работ сообщается о способности липопротеидов высо­кой плотности образовывать устойчивый комплекс с эндотоксином, приводя к его инактивации. Имеются сообщения об участии в процессах детоксикации ЛПС лизоцима, интерферона, макроглобулинов, термолабильного сывороточного инактиватора с эстеразной активностью, фосфатаз, комплемента [2]. Таким образом, научные данные в этой области весьма противоречивы.

В клинической практике иногда приходится наблюдать, как практически пол­ное удаление эндотоксина из системного кровотока не приводит к улучшению со­стояния больного. Данный факт требует более тщательного определения показа­ний к проведению весьма дорогостоящих процедур селективного удаления эндо­токсина из кровотока, а также оптимизации методики селективной адсорбции.

 
Поделитесь ссылкой:

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить