Тот факт, что 3 Гц пик-волновая активность при абсансах возникает внезапно и синхронно во всех отведениях, заставил первых исследователей ошибочно полагать, что патогенез абсансов имеет связь с «глубинными» структурами, а в дальнейшем патологическая активность расходится в оба полушария. Последующие исследования показали, что основной патологический механизм при абсансах вовлекает таламо-кортикальные связи и генерирует патологические ритмы в нейрональной сети. Связи нейронов генерируют разряды в таламо-кортикальной области, которые регистрируются во время абсансов. Эти круговые связи включают пирамидные нейроны коры, соответствующие таламические нейроны и ядра ретикулярной формации таламуса. Основой синаптических связей таламо-кортикальных проекций служат:
- глутаматергические волокна между неокортикальными пирамидными клетками и таламическими ядрами ретикулярной формации;
- ГАМКергические связи между клетками ретикулярных ядер таламуса, которые активируют ГАМК-А рецепторы;
- ГАМКергические волокна из ретикулярных ядер таламуса, которые активируют ГАМК-А и ГАМК-Б рецепторы в нейронах таламуса
Ретикулярные нейроны таламуса оказывают значительное влияние на потоки информации от таламуса к коре большого мозга. В клетках ретикулярных ядер таламуса возникают ритмичные вспышки разрядов (синхронизированные разряды) во время сна и непрерывные разряды, состоящие из одиночных спайков (тонические разряды), в период бодрствования.
Процессы на уровне клеток, лежащие в основе свойства ретикулярных нейронов таламуса переходить из состояния синхронизированных разрядов к тоническим разрядам, характеризуются возникновением спайков, связанных с активацией низкопороговых кальциевых каналов (Т-каналы), присутствующих в нейронах таламуса и таламических ретикулярных ядер.
Эти кальциевые Т-каналы определяют свойство мембраны — склонность к возникновению ритмичных вспышек разрядов (синхронизированное возбуждение) — и имеют связь с переходом от колебательного возбуждения к импульсным разрядам в клетках таламуса. Умеренная деполяризация этих нейронов активирует эти каналы и позволяет межклеточному кальцию проникать внутрь. Дальнейшая деполяризация вызывает ток кальция, который часто снижает порог потенциала действия. После периода активности Т-каналов быстро наступает их инактивация, поэтому она называется транзиторной. Для деинактивации Т-каналов требуется относительно длительная гиперполяризация. Гиперполяризация, опосредованная ГАМК-Б рецепторами, — фактор, играющий основную роль при деинакцивации Т-каналов. Патологические ритмы при абсансах могут быть обусловлены аномалиями кальциевых канатов Т-типа или усилением функции ГАМК-Б рецепторов. В исследованиях на животных при применении некоторых моделей абсансов активация кальциевых Т-каналов в ретикулярных ядрах таламуса значительно отличалась у больных животных и у здоровых животных в контрольной группе. Подобная аномалия Т-каналов, вероятно, может обусловливать возникновение абсансов. При применении других моделей у животных с абсансами было отмечено увеличение количества ГАМК-Б рецепторов в нейрональных популяциях таламуса и неокортекса по сравнению со здоровыми животными контрольной группы. Изучение таламо-корковых кольцевых связей, вовлеченных в развитие абсансов, в исследованиях на животных позволяет предположить, что агонисты ГАМК-Б рецепторов увеличивают частоту приступов, в то время как антагонисты ГАМК-Б снижают частоту приступов. Другие нейромедиаторные системы (например, серотонинергические, норадренергические и холинергические) могут оказывать влияние на таламо-корковые кольцевые связи и, таким образом, влиять на частоту абсансов. Однако система ГАМК, по-видимому, играет основную роль в патогенезе абсансов.
Возвратные коллатерали ГАМКергических волокон от нейронов ретикулярных ядер таламуса активируют рецепторы ГАМК-А в прилежащих нейронах ретикулярных ядер таламуса. Активация рецепторов ГАМК-А в ретикулярных ядрах таламуса, таким образом, вызывает ингибирование тормозных эфферентных волокон, идущих к нейронам таламуса. В связи со снижением активации ГАМК-Б рецепторов снижается вероятность деинактивации кальциевых каналов. Это может приводить к уменьшению синхронизированных разрядов. Однако прямая активация ГАМК-А и ГАМК-Б нейронов таламуса предположительно оказывает противоположный эффект, увеличивая гиперполяризацию и, таким образом, повышая вероятность деинактивации Т-каналов.
Данные, полученные в исследованиях на животных, и клинические наблюдения показали, что три препарата, которые эффективны в лечении абсансов, — вальпроаты, этосуксимид и триметадион — оказывают ингибирующее влияние на Т-каналы. Кроме того, клинические доказательства позволяют предположить, что вигабатрин, повышающий эндогенный уровень ГАМК и, таким образом, усиливающий активацию ГАМК-Б рецепторов в ядрах таламуса, ухудшает течение абсансов (вызывает аггравацию приступов этого типа) у пациентов с эпилепсией. Однако клоназепам, преимущественно активирующий ГАМК в ретикулярных ядрах таламуса, может быть высокоэффективен как антиабсансный препарат.
Эпилептогенез в развивающемся мозге
У детей повышен риск развития эпилептических приступов в первые месяцы и годы жизни. Склонность незрелого мозга к развитию эпилептических приступов (свойство незрелого мозга отвечать развитием эпилептических приступов на неблагоприятные внешние воздействия) продемонстрирована в многочисленных экспериментальных моделях. Механизм, лежащий в основе повышенной возбудимости нейронов на протяжении этого периода жизни, не полностью изучен, однако безусловно зависит от возраста (имеет возраст-зависимый компонент). В раннем постнатальном периоде — т.е. в том периоде, когда незрелый мозг высоковосприимчив к развитию эпилептических приступов — ГАМК оказывает парадоксальное возбуждающее действие. Существует гипотеза о том, что повышенная возбудимость мозга связана в большей степени с возбуждающей, а не с тормозной активностью ГАМК. Недостаточность эффективного синхронного ингибирования, замедленное созревание постсинаптиче- ских ГАМК-Б-опосредованных ионных потоков и высокое входное сопротивление мелких компактно расположенных нейронов облегчает генерацию потенциалов действия и синхронизацию биоэлектрической активности. На более развитых стадиях, на второй неделе жизни у грызунов, усиление возбуждающих влияний может играть дополнительную роль в формировании тенденции незрелого мозга к развитию эпилептических приступов. По мере созревания отмечается регрессия коллатералей аксонов и их синапсов.