Патофизиология. Проявления ДРНТ различны и в большинстве случаев наблюдаются анэнцефалия, мозговая грыжа, миеломенингоце-ле и менингоцеле. Взаимодействие между генетическими и экологическими факторами приводят в результате к нарушению нормального развития. Этиологическими факторами являются следующие:
A. Факторы питания и витамины. Основная проблема: дефицит фолиевой кислоты, витамина Bi2 и цинка.
Б. Хромосомные аномалии, в том числе трисомия хромосом 13 и 18, триплоидия, несимметричные транслокации и кольцевые хромосомы.
B. Генетические синдромы. ДРНТ обнаружен в рамках различных синдромов, при этом для некоторых из них характерна менделевская модель наследования. Типичным примером является синдром Меккеля—Грубера (аутосомно-рецессивный), который характеризуется наличием мозговой грыжи, микроцефалией, полидактилией, кистозной дисплазией почки и другими аномалиями мочеполовой системы. Список баз данных представляет > 50 синдромов, ассоциированных с ДРНТ, и предлагает дифференциальный диагноз.
Г. Тератогенные факторы
- Нитраты (вяленое мясо, пораженный фитотфторой картофель, салицилаты и жесткая вода).
- Антифолаты (аминоптерин, метотрексат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин и вальпроевая кислота).
- Талидомид.
- Гипергликемия у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом.
- Связь между ДРНТ и употреблением матерью наркотиков, таких как кломифена, остается неустановленной. Свинец и гликолиевые эфиры также могут являться этиологическими факторами ДРНТ.
- Потенциальное влияние опасных отходов на заболеваемость ДРНТ остается спорным.
Д. Материнская гипертермия. Влияние гипертермии матери на ДРНТ остается спорным вопросом.
Е. ДРУгие причины. Увеличение врожденных дефектов имеет место у новорожденных, рожденных матерями подросткового возраста (< 20 лет) по сравнению с матерями, беременность у которых наступила в возрастном диапазоне 25-29 лет. Относительный риск развития дефектов нервной системы у детей матерей-подростков в 3,4 раза выше таковой у детей, рожденных матерями в возрасте 25—29 лет. У новорожденных с низкой массой тела при рождении индекс риска ДРНТ не повышается. Фактором риска является ожирение плода. У близнецов риск ДРНТ выше (от 2-5 раз).
Факторы риска
А. Риск развития ДРНТ выше в ряде случаев.
- Женщины с инсулинозависимым сахарным диабетом (риск по-видимому, связан с отсутствием контроля уровня гликемии).
- Женщины с судорожными расстройствами, которые проходят лечение вальпроевой кислотой или карбамазепином.
- Женщины с наличием в семейном анамнезе ДРНТ.
Б. Рецидив ДРНТ при последующих беременностях выше в определенных случаях.
- Риск увеличивается на 2-3% при наличии у новорожденного брата или сестры с ДРНТ. Некоторые виды ДРНТ имеют место даже при приеме матерью фолиевой кислоты (остаточный риск ~ 1% ).
- При наличии у новорожденного двух братьев или сестер с ДРНТ риск увеличивается до 4-6%; риск выше при наличии генетического синдрома / патологии с возможным менделевским типом наследования.
Клинические проявления
Клинические проявления при наиболее тяжелых ДРНТ очевидны и представлены черепными дефектами при анэнцефалии и открытыми дефектами грудного и/или поясничного отдела позвоночника с открытым спинным мозгом. ДРНТ с интактными кожными покровами выглядит достаточно очевидно, но бывают едва различимые варианты. Встречается затылочная грыжа, кожа над которой либо отсутствует, либо истончена — для определения и описания различных ДРНТ.
Диагностика
А. Пренатальныи скрининг материнского сывороточного а-фетопротеина на сроке гестации 14-16 недель. Повышенные уровни (> 2,5 отклонений от среднего значения для конкретного гестационного возраста) свидетельствуют о наличии открытых ДРНТ. Чувствительность теста составляет 90-100%, а его специфичность — 96%. Отрицательная прогностическая ценность — 99-100%, но даже низкая прогностическая ценность имеет положительный прогностический результат.
Б. Пренатальная диагностика. После того, как документально подвержден уровень АФП необходимо выполнить ряд рекомендаций.
- Генетическая консультация. Пациент должен получить консультацию генетика по вопросам риска ДРНТ и других состояний, сопровождающихся повышенным уровнем АФП (гастрошизис и другие состояния, приводящие к дефектам кожи плода). Причины возможных ложноположительных результатов (неточная дата зачатия или многоплодная беременность) должны быть в таком случае полностью исключены. С пациентом необходимо оговорить способы дальнейшего обследования (см. ниже), возможные варианты лечения.
- Подробное УЗИ плода при аномальных результатах скрининга. В опытных руках специалиста выполнение подробного УЗИ (в настоящее время часто усиленное трехмерное изображение) является чрезвычайно чувствительным и специфичным методом диагностики дефектов нервной трубки. Сонографические исследования полезны при амбулаторном прогнозировании ДРНТ. Ультрасонография также позволяет исключить другие серьезные врожденные дефекты развития плода.
- Измерение уровня АФП и ацетилхолинэстеразы в амнио-тической жидкости. Амниоцентез обычно выполняется на сроках гестации 16—18 недель, хотя технически амниоцентез может быть выполнен уже в 14 недель беременности. По показаниям можно с помощью данного исследования определить кариотип плода. При определении уровня АФП и ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости уровень выявления анэнцефалии и открытой расщелины позвоночника составляет 100%, а ложноположительные результаты — лишь 0,04%.