Липодистрофии
Классификация
Липодистрофии разделяют на наследственные и приобретенные, локальные и генерализованные. Всех их объединяет наличие инсулинорезистентности. К наследственным относят липодистрофии двух видов.
Семейная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа-Берардинелли) — редкий рецессивный признак, обусловленный мутациями гена лептина. Это состояние ассоциируется с макросо- мией; диагноз может быть установлен при рождении. Постоянно обнаруживаются гипертрофия наружных половых органов, гипертрихоз, acanthosis nigricans, гепатомегалия, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и нарушение толерантности к глюкозе.
Семейная частичная липодистофия (синдром Кобберлига-Даннингана) наследуется как доминантный признак, обусловленный мутациями гена ламина А. Поскольку дефекты других участков этого гена ассоциируются с миопатией, нарушением сердечной проводимости, кардиомиопатией или дистальной нейропатией, встречаются смешанные фенотипы. Этот синдром обнаруживается преимущественно у женщин и проявляется лишь после полового созревания. Лицо, шея и руки обычно не страдают. Рост нормален, но в других отношениях семейная частичная липодистрофия сходна с генерализованной формой. Нередко одновременно имеется синдром Штейна-Левенталя, и заболевание прогрессирует до цирроза печени.
Приобретенные формы липодистрофии, генерализованной (синдром Лоуренса) или частичной (синдром Барракера-Симмонса), обычно проявляются в детстве, преимущественно у девочек, и часто — после острых заболеваний с повышением температуры. При генерализованной форме страдают туловище и конечности, но лицо иногда остается нетронутым. Исходом может стать склерозирующий панникулит (как при синдроме Вебера-Крисчена). Частичная форма приобретенной липоди- сторофии обычно начинается с лица и затем распространяется на шею, руки и туловище. Часто обнаруживается низкий уровень компонента комплемента СЗ. У большинства больных отмечается протеинурия, а у некоторых — явный нефрит.
Сопутствующие заболевания
У многих больных с признаками семейной или приобретенной липодистрофии обнаруживаются опухоли или другие повреждения гипоталамуса, что требует соответствующих неврологических исследований. Подобно этому, в некоторых случаях приобретенные липодистрофии ассоциируются с коллагенозами, включая склеродермию и дерматомиозит.
Редкие расстройства
Аутосомно-рецессивная гиперхолестеринемия (АРГХ)
При АРГХ значительно повышен уровень ЛПНП, и содержание общего холестерина в сыворотке колеблется от 400 до 700 мг% (10,4-18,1 ммоль/л). В основе лежат мутации гена, кодирующего белок ARH, который участвует в эндоцитозе рецепторов ЛПНП. У больных часто развиваются очень крупные ксантомы (туберозные, сухожильные и плоские). Нередко наблюдается и липоидная дуга роговицы и ксантелазма. Назначают статины и анонообменные смолы.
Протеазо-зависимые нарушения обмена ЛПНП
В процессинге рецепторов ЛПНП важную роль играет протеаза PCSK9. Ряд мутаций гена этого фермента сопровождается гиперхолестеринемией, вероятно, из-за снижения количества активных рецепторов. Другие мутации того же гена приводят к снижению уровня холестерина ЛПНП.
Синдром Вернера, прогерия, гиперкальциемия новорожденных, сфинголипидозы и болезнь Нимана-Пика
Все эти заболевания сопровождаются гиперхолестеринемией, но уровень триглицеридов может оставаться нормальным. Среди сфинголипидозов дефицит ЛПВП особенно характерен для болезни Гоше, при которой иногда имеет место и гипертри- глицеридемия. В основе большинства случаев болезни Нимана-Пика, ассоциирующихся с гиперхолестеринемией или гипертриглицеридемией, лежат мутации гена NCP1. Однако аналогичные нарушения наблюдаются и при мутациях NCP2. Продукт гена NCP1 участвует в постлизосомном транспорте липидов.
Болезнь Волмана и болезнь накопления эфиров холестерина
Эти рецессивные заболевания обусловлены соответственно отсутствием или частичной недостаточностью кислой липазы лизосом, что приводит к аномальному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, надпочечниках, тонкой кишке и костном мозге. У большинства больных повышены уровни и ЛПНП, и ЛПОНП. При болезни Волмана дети погибают в грудном возрасте.
Сухожильно-мозговой ксантоматоз
При этом заболевании, которое наследуется рецессивно, нарушен синтез желчных кислот. Причиной являются мутации гена стерол-27-гидроксилазы, приводящие к увеличенной продукции и накоплению в тканях холестерина и холестанола. Содержание этих стеролов в плазме нормально или повышено. Типичными признаки включают катаракты, сухожильные ксантомы, прогрессирующие неврологические нарушения и преждевременный атеросклероз коронарных артерий. Нарушения ЦНС проявляются деменцией, спастичностью и атаксией. Больные обычно погибают до 50-летнего возраста от неврологических осложнений или инфаркта миокарда. Для лечения применяют хенодезоксихолевую кислоту. Смолы назначать нельзя, так как они усиливают основной дефект.
Фитостеролемия
Это состояние обусловлено мутациями кассетных генов транспортеров ABCG-5 или ABCG-8 и характеризуется нормальным или повышенным уровнем холестерина, высокой концентрацией растительных стеролов в сыворотке, жировой ткани и коже, а также сухожильными и туберозными ксан- томами. В кишечнике таких больных всасывается гораздо бблыпая доля фитостеролов и холестерина, чем в норме. Концентрация холестерина в сыворотке может достигать 700 мг% (18,2 ммоль/л), отражая повышенный уровень ЛПНП, которые, наряду с эфирами холестерина, содержат эфиры фитостеролов. Диагноз устанавливают при обнаружении фитостеролов в плазме с помощью газожидкостной хроматографии. У больных обычно ускорено развитие ИБС и чаще развиваются полиартрит и аллергические кожные васкулиты. Лечение сводится к ограничению растительных стеролов и холестерина в диете и назначению анионообменных смол, ингибиторов редуктазы и эзетимиба.
Недостаточность белка-транспортера эфиров холестерина
Обнаружены мутации, нарушающие функцию транспортного белка эфиров холестерина, СЕТР, что приводит к задержке этих эфиров в ЛПНП. Содержание общего холестерина ЛПНП у гетерозигот возрастает на 30-50%, а у гомозигот — достигает 200 мг%. Риск атеросклероза у гомозигот умеренно повышен.