Отдельные типы сахарного диабета

Генетические нарушения функции b-клеток

Подгруппа моногенных расстройств характери­зуется развитием сахарного диабета в позднем дет­стве или у людей моложе 25 лет. На долю такой формы, обусловленной частичным нарушением ре­акции инсулина на глюкозу, в Северной Америке и Европе приходится до 5% всех случаев сахарного диабета. Раннее развитие заболевания у одного из родителей и у половины детей в соответствующих семьях указывает на аутосомно-доминантное на­следование этого диабета. Ожирение и риск разви­тия кетоза, как правило, отсутствуют, а поддержи­вать нормальный уровень глюкозы в крови вначале удается и без инсулинотерапии. Поэтому данное заболевание получило название сахарного диабета 2 типа у молодых («maturity-onset diabetes of young», MODY). Описано шесть разновидностей такого диабета, обусловленных дефектами шести разных генов, и все они приводят к нарушению ре­акции инсулина на глюкозу. В основе MODY 2 ле­жит дефект гена глюкокиназы. Другие формы MODY связаны с мутациями генов ядерных факто­ров транскрипции, регулирующих экспрессию ге­нов Р-клеток.

Генетические нарушения функции р-клеток

MODY 1 обнаружен у 74 членов семьи (семья R-W) немецкого происхождения, предки которой иммигрировали в штат Мичиган (США) в 1861 г. Проспективное исследование членов этой семьи было начато в 1958 г. и в 1996 г. у них был выявлен генетический дефект — нонсенсмутация гена ядерного фактора транскрипции, экспрессирую­щегося в печени и р-клетках поджелудочной желе­зы. Этот ген, расположенный на хромосоме 20, получил название гена ядерного фактора гепатоци- тов-4а (HNF-4a). Его мутации относятся к наибо­лее редким в группе MODY, а механизм влияния этого гена на индуцированную глюкозой секрецию инсулина остается неизвестным. Функция р-кле­ток неуклонно снижается, и у больных развивают­ся хронические осложнения, характерные для идиопатического сахарного диабета 2 типа. Инсулинотерапия часто улучшает качество жизни таких больных.

MODY 2 впервые был выявлен во французских семьях, но встречается в разных расовых и этниче­ских группах. В гене глюкокиназы, локализован­ном на хромосоме 7, обнаружено не менее 26 раз­личных мутаций. Снижение чувствительности глюкокиназы к глюкозе нарушает секрецию инсу­лина, обусловливая легкий сахарный диабет. Глю­кокиназа в р-клетках выступает в роли сенсора глюкозы, и именно активность этого фермента оп­ределяет пороговый уровень глюкозы плазмы, вы­зывающий секрецию инсулина. Некоторые из об­наруженных мутаций полностью блокируют функ­цию фермента, другие — лишь несколько снижают его активность. В отличие от всех других форм MODY, при мутации только одного аллеля гена глюкокиназы (у гетерозигот) сахарный диабет про­текает доброкачественно: хронические осложне­ния практически отсутствуют, заболевание ком­пенсируется диетой, и больные не нуждаются в ин­сулинотерапии. В редких случаях наследования обоих мутантных аллелей гена глюкокиназы уже с самого рождения имеет место абсолютная инсу­линовая недостаточность (неиммунного генеза) и сахарный диабет.

Причиной MODY 3 являются различные мута­ции гена HNF-1a, расположенного на хромосо­ме 12. В Европе это наиболее распространенная форма MODY. Как и HNF-4a, HNF-la синтезиру­ется не только в печени, но и в р-клетках, и его роль в индуцированной глюкозой секреции инсулина остается неясной. В отличие от большинства боль­ных сахарным диабетом 2 типа, у больных MODY 3 отсутствует инсулинорезистентность, но в осталь­ном оба заболевания протекают одинаково (разви­вается микроангиопатия, и больные со временем перестают реагировать на пероральные противо- диабетические средства). На ранних стадиях болез­ни реакция инсулина на производные сульфанил- мочевины обычно усилена.

В основе MODY 4 лежит мутация расположен­ного на хромосоме 13 гена ядерного фактора транс­крипции, называемого промоторным фактором ин­сулина (IPF-1). Он регулирует экспрессию гена инсулина, а также других специфичных для р-кле­ток генов (глюкокиназы и GLUT 2). Выпадение функции обоих аллелей гена IPF-1 обусловливает агенезию всей поджелудочной железы, но гетеро­зиготная мутация этого гена сопровождается лег­кой формой MODY, проявляющейся в более позд­нем возрасте (в среднем — в 35 лет), чем другие формы MODY, которые развиваются, как правило, до 25-летнего возраста.

MODY5 вначале был обнаружен у членов япон­ской семьи — носителей мутации гена HNF-1$. Продукт этого гена вместе с HNF-1 а регулирует экспрессию генов в клетках панкреатических ост­ровков. Мутации гена HNF-11 обусловливают уме­ренно тяжелую форму MODY, с прогрессировани­ем которой возникает потребность в инсулинотера- пии и развиваются тяжелые осложнения диабета. Еще до начала сахарного диабета регистрируется нефропатия (патология почек может быть врож­денной). Поэтому она также может быть следстви­ем дефицита HNF-1 Р, который в норме синтезиру­ется в почках в больших количествах.

MODY 6 — более легкая форма, сходная с MODY 4, обусловлена мутациями гена, кодирую­щего островковый фактор транскрипции neuroDl. Как и IPF-1, этот фактор играет важную роль в ре­гуляции экспрессии гена инсулина и других генов Р-клеток.

Поиски дефектов генов других факторов транс­крипции, синтезируемых в панкреатических ост­ровках, привели к выявлению гетерозиготных му­таций в генах, кодирующих многие из таких факто­ров (включая ISL-1, РАХ-6 и РАХ-4) у больных с поздним началом сахарного диабета. Ассоциация сахарного диабета с гетерозиготными мутациями столь большого числа генов р-клеток подчеркивает необходимость нормальной функции этих клеток для регуляции обмена веществ. Даже умеренное нарушение реакции инсулина на глюкозу может приводить к гипергликемии.

Сахарный диабет, ассоциированный с мутацией митохондриальной ДНК

Поскольку в сперматозоидах митохондрии от­сутствуют, ребенок получает митохондриальные гены только от матери. В 22 японских семьях (на­считывающих 52 человека) был обнаружен сахар­ный диабет, обусловленный мутацией митохонд­риальной ДНК, что нарушало включение лейцина в белки митохондрий. У большинства больных от­мечена легкая форма диабета, поддающегося ком­пенсации пероральными противодиабетическими средствами, но у некоторых имела место неиммун­ная форма диабета 1 типа. В 63% случаев сахарному диабету сопутствовала потеря слуха, а в 15% — син­дром MELAS [myopathy, encephalopathy, /actic acidosis, stroke-like episodes (миопатия, энцефало­патия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды)].

Мутантные инсулины

За последние 12 лет выявлено только 8 семей с аномальными формами инсулина в крови (3 — с нарушением расщепления проинсулина и 5 — с из­мененной структурой самого инсулина).

Мутантные инсулины и проинсулины

Больные оказались гетерозиготами по этим де­фектам, т. е. нормальный и аномальный инсулины секретировались у них в равных количествах. Одна­ко из-за плохого связывания с рецепторами ано­мальный инсулин обладал низкой биологической активностью, и его концентрация в крови превыша­ла уровень нормального гормона. Замедление эли­минации аномального инсулина обусловливало ги- перинсулинемию после ночного голодания и изме­нение соотношения С-пептид/ИРИ. Развитие легкого сахарного диабета в таких случаях могло бы зависеть от соотношения уровней аномального и нормального инсулинов и от чувствительности пе­риферических тканей к гормону. Поскольку у всех этих больных инсулинорезистентность отсутство­вала, аномальный инсулин, очевидно, не препятст­вовал взаимодействию нормального гормона с ре­цепторами, и реакция больных на экзогенный инсу­лин оставалась нормальной.

Использование полимеразной цепной реакции наверняка позволит выявить больше случаев мута­ций гена инсулина. Однако число таких случаев среди общей популяции больных сахарным диабе­том вряд ли окажется значительным.

Генетические дефекты действия инсулина

В редких случаях сахарный диабет бывает след­ствием мутаций гена инсулинового рецептора (ин­сулинорезистентность типа А) или генетических дефектов пострецепторных механизмов действия инсулина. Нарушения метаболизма у таких боль­ных колеблются от гиперинсулинемии с умерен­ной гипергликемией до тяжелого диабета. У неко­торых из них имеет место acanthosis nigricans, обусловленный, по-видимому, очень высокой кон­центрацией инсулина, который взаимодействует с рецепторами ИФР на эпидермальных и меланин­содержащих клетках кожи. Подобное действие крайне высоких концентраций инсулина на хилус- ные клетки яичников может вызывать вирилиза­цию женщин и увеличение размеров яичников с об­разованием в них кист. Резко повышенный уровень инсулина у гомозигот по мутации гена инсулино­вого рецептора наблюдается также при таких ред­ких педиатрических синдромах, как лепречаунизм и синдром Рабсона-Менденхолла.

У больных с инсулинорезистентным липоатро­фическим сахарным диабетом не удается обнару­жить каких-либо изменений структуры и функции инсулиновых рецепторов. Поэтому дефект локали­зуется, по всей вероятности, на внутриклеточных путях проведения сигнала инсулина. У животных введение продуктов адипоцитов — лептина и ади- понектина — устраняет инсулинорезистентный липоатрофический диабет, что свидетельствует о важной роли жировых клеток в регуляции эф­фектов инсулина.

Сахарный диабет вследствие патологии экзокринной части поджелудочной железы

Причиной сахарного диабета может стать лю­бой патологический процесс в поджелудочной же­лезе, диффузно поражающий не менее двух третей ее ткани. У лиц с предрасположенностью к сахар­ному диабету 2 типа заболевание развивается, ве­роятно, и при менее обширном поражении железы. К приобретенным причинам диабета относятся панкреатит, травмы, инфекции, рак поджелудоч­ной железы и панкреатэктомия. Гемохроматоз и муковисцидоз также могут приводить к гибели большого количества (3-клеток и снижать секрецию инсулина. Фиброкалькулезная панкреатопатия со­провождается болями в животе, иррадиирующими в поясницу; рентгенографически можно обнару­жить кальцификаты в поджелудочной железе. Поскольку при всех этих процессах страдают и а-клетки, больные нуждаются в меньших дозах инсулина, чем при других формах сахарного диабе­та, когда а-клетки сохраняют свою функцию.

Эндокринопатии

Избыточная продукция ряда гормонов — ГР (акромегалия), глюкокортикоидов (синдром или болезнь Кушинга), катехоламинов (феохромоцито- ма), тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), глю­кагона (глюкагонома) или панкреатического сома­тостатина (соматостатинома) — приводят к разви­тию синдрома, сходного с сахарным диабетом 2 типа. При всех этих заболеваниях (за исключени­ем соматостатиномы) нарушается чувствитель­ность периферических тканей к инсулину. Кроме того, избыток катехоламинов или соматостатина прямо ингибирует функцию |3-клеток. Диабет в та­ких случаях развивается в основном у лиц с предсу- ществующим нарушением секреции инсулина. По­сле устранения избыточной продукции перечис­ленных гормонов уровень глюкозы в крови, как правило, нормализуется.

Сахарный диабет, вызванный токсическими веществами

Многие лекарственные средства или яды нару­шают толерантность к глюкозе или вызывают яв­ный сахарный диабет. Одни из них нарушают сек­рецию инсулина р-клетками (тиазиды, фенитоин), другие — снижают чувствительность тканей к ин­сулину (глюкокортикоиды, пероральные контра­цептивы), а третьи (вакор и пентамидин при внут­ривенном введении) прямо разрушают р-клетки. Появление в крови 1C А, а в некоторых случаях и тяжелая инсулиновая недостаточность наблюда­лись у больных, получавших интерферон-альфа.

Антагонисты кальция, как и клонидин, добавляемые к р-клеткам in vitro в высоких концентрациях, резко угнетают реакцию инсулина на глюкозу, но при обычной гипотензивной тера­пии концентрации этих веществ в крови не дости­гают такого уровня.