2. Производные сульфонилмочевины второго поколения (глибурид, глипизид, гликлазид и глимеприд). Все они содержат циклические углеродные структуры по обоим концам сульфонилмоче- винного ядра, что придает им высокую биологическую активность (в 100-200 раз превышающую активность толбутамида). Эти вещества следует применять с осторожностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых, для которых гипогликемия особенно опасна.
а. Глибурид (глибенкламид) выпускается в таблетках по 1,25, 2,5 и 5 мг. Обычная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки, а средняя поддерживающая доза — 5-10 мг в сутки, которую принимают 1 раз в день по утрам. Если такие дозы оказываются неэффективными, то их дальнейшее увеличение нецелесообразно. Дозы выше 20 мг в сутки назначать не рекомендуется; они могут даже увеличивать степень гипергликемии. Глибурид метабо- лизируется в печени, превращаясь в продукты со столь малой сахароснижающей активностью, что она приобретает значение только при нарушенной функции почек. Т1/2 интактного глибурида в плазме не превышает 1-2 часов, но его биологический эффект после приема утренней дозы продолжается не менее 24 часов. Это соединение отличается от других производных сульфонилмочевины тем, что оно не только связывается с сульфонилмо- чевинными рецепторами на мембране р-клеток, но и поступает в эти клетки. Это отчасти объясняет длительность его биологического эффекта, несмотря на кратковременность присутствия в плазме.
В настоящее время выпускается и микронизи- рованный глибурид с повышенной биодоступностью (таблетки по 1,5,3 и 6 мг). Такие таблетки легко делить пополам.
Глибурид обладает рядом побочных эффектов, особенно опасных для больных старше 65 лет, у которых, даже при относительно небольших суточных дозах, может развиться тяжелая и длительная (а иногда и смертельная) гипогликемия. Поэтому у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа предпочтение следует отдавать менее длительно действующим препаратам (например, толбутамиду и, возможно, глипизиду). Глибурид, в отличие от хлорпропамида, не задерживает воду и даже несколько увеличивает клиренс свободной воды.
б. Глипизид (глидиазинамид) выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Для максимального снижения гликемии после еды этот препарат нужно принимать за 30 минут до завтрака, так как пища замедляет его всасывание. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в сутки; далее ее можно повышать до 15 мг в сутки (в один прием). При необходимости использования больших доз, их следует делить и принимать до еды. Максимальная доза не должна превышать 40 мг в сутки, хотя дозы выше 10-15 мг в сутки у больных, слабо реагирующих на препарат, вряд ли окажутся более эффективными.
Не менее 90% глипизида метаболизируется в печени с образованием неактивных продуктов, и только небольшая его доля выводится с мочой в неизмененном виде. При заболеваниях печени глипизид противопоказан, так как может вызывать гипогликемию. Пожилым больным лучше назначать глипизид (обладающий меньшей сахароснижающей активностью и меньшим t1/2), чем глибурид.
Под названием «Глюкотрол-XL» глипизид выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Действующее вещество покрыто оболочкой, замедляющей его всасывание и обеспечивающей медленное высвобождение в желудочно-кишечном тракте. Поэтому такой препарат лучше подходит для снижения уровня глюкозы натощак, чем обычные быстродействующие таблетки глипизида. Однако риск развития тяжелой гипогликемии при его приеме выше, чем при лечении обычным глипизидом, и он, по-видимому, не имеет терапевтических преимуществ перед глибуридом.
в. Гликлазид (в США не выпускается). Это вещество обладает промежуточной длительностью действия (12 часов). Его выпускают в таблетках по 80 мг. Рекомендуемая начальная доза — 40 мг в сутки, а максимальная — 320 мг в сутки. Дозы в 160 мг и выше следует принимать дробно перед завтраком и обедом. Гликлазид разрушается в печени, и его метаболиты и конъюгаты лишены сахароснижающей активности. Существуют и длительно действующие препараты этого вещества.
г. Глимеприд выпускается в таблетках по 1, 2 и 4 мг. Он обладает длительным действием (t1/215 часов), что позволяет принимать его один раз в сутки. Глимеприд снижает уровень сахара в крови в меньших дозах, чем любое другое производное сульфонилмочевины. Эффективен однократный прием этого препарата уже в дозе 1 мг в сутки, а максимальная суточная доза составляет 8 мг. Он полностью метаболизируется в печени с образованием малоактивных продуктов.
Аналоги меглитинида
Репаглинид выпускается в таблетках по 0,5, 1 и 2 мг. По своему строению он сходен с глибуридом, но лишен сульфонилмочевинного ядра. Его эффект также реализуется через сульфонилмочевин- ные рецепторы и закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов. Репаглинид быстро всасывается в кишечнике и полностью метаболизируется в печени; неактивные продукты его распада выводятся с желчью; t1/2 в плазме — менее 1 часа. Поэтому он вызывает быстрый, но кратковременный выброс инсулина. Начальная доза — 0,5 мг три раза в сутки за 15 минут перед каждым приемом пищи. Дозу можно постепенно увеличивать до 16 мг в сутки. Как и производные сульфонилмочевины, репаглинид можно сочетать с метформином. Основной побочный эффект Щ гипогликемия, которая, однако, выражена слабее и развивается реже, чем при приеме глибурида. Подобно препаратам сульфонилмочевины, репаглинид увеличивает вес больных. Он разрушается одним из изоферментов цитохрома Р450 (Р4503А4), и вещества, индуцирующие или ингибирующие этот изофермент, соответственно ускоряют или замедляют метаболизм репаглинида. Это соединение можно назначать больным с нарушением функции почек, а также пожилым. Неясно, обладает ли репаглинтин преимуществом перед короткодействующими производными сульфонилмочевины.
Производное D-фенилаланина
Натеглинид выпускается в таблетках по 60 и 120 мг. Это вещество связывается с сульфо- нилмочевинными рецепторами и закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы. Оно быстро всасывается в кишечнике, и максимальный его уровень в плазме достигается в первый час после приема. Натеглинид метаболизируется в печени (ti/2 ~ 1.5 часа). Как и репаглинид, он вызывает быстрый и кратковременный выброс инсулина и при приеме до еды ослабляет поспрандиальный подъем концентрации глюкозы в крови. Больным с легким повышением НЬА1с его назначают в дозе 60 мг. Для большинства больных начальная и поддерживающая доза этого вещества составляет 120 мг трижды в день перед едой. Подобно другим стимуляторам секреции инсулина, натеглинид может вызывать гипогликемию и прибавку в весе.