2. Производные сульфонилмочевины второго поколения (глибурид, глипизид, гликлазид и глимеприд). Все они содержат циклические углерод­ные структуры по обоим концам сульфонилмоче- винного ядра, что придает им высокую биологиче­скую активность (в 100-200 раз превышающую активность толбутамида). Эти вещества следует применять с осторожностью у больных с сердеч­но-сосудистыми заболеваниями и пожилых, для которых гипогликемия особенно опасна.

а.   Глибурид (глибенкламид) выпускается в таблетках по 1,25, 2,5 и 5 мг. Обычная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки, а средняя поддержи­вающая доза — 5-10 мг в сутки, которую принима­ют 1 раз в день по утрам. Если такие дозы оказыва­ются неэффективными, то их дальнейшее увеличе­ние нецелесообразно. Дозы выше 20 мг в сутки назначать не рекомендуется; они могут даже увели­чивать степень гипергликемии. Глибурид метабо- лизируется в печени, превращаясь в продукты со столь малой сахароснижающей активностью, что она приобретает значение только при нарушен­ной функции почек. Т1/2 интактного глибурида в плазме не превышает 1-2 часов, но его биологиче­ский эффект после приема утренней дозы продол­жается не менее 24 часов. Это соединение отлича­ется от других производных сульфонилмочевины тем, что оно не только связывается с сульфонилмо- чевинными рецепторами на мембране р-клеток, но и поступает в эти клетки. Это отчасти объясняет длительность его биологического эффекта, несмот­ря на кратковременность присутствия в плазме.

В настоящее время выпускается и микронизи- рованный глибурид с повышенной биодоступно­стью (таблетки по 1,5,3 и 6 мг). Такие таблетки лег­ко делить пополам.

Глибурид обладает рядом побочных эффектов, особенно опасных для больных старше 65 лет, у ко­торых, даже при относительно небольших суточ­ных дозах, может развиться тяжелая и длительная (а иногда и смертельная) гипогликемия. Поэтому у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа предпочтение следует отдавать менее длительно действующим препаратам (например, толбутамиду и, возможно, глипизиду). Глибурид, в отличие от хлорпропамида, не задерживает воду и даже не­сколько увеличивает клиренс свободной воды.

б. Глипизид (глидиазинамид) выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Для максимального сниже­ния гликемии после еды этот препарат нужно при­нимать за 30 минут до завтрака, так как пища замед­ляет его всасывание. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в сутки; далее ее можно повышать до 15 мг в сутки (в один прием). При необходимости использования больших доз, их следует делить и принимать до еды. Максимальная доза не должна превышать 40 мг в сутки, хотя дозы выше 10-15 мг в сутки у больных, слабо реагирующих на препарат, вряд ли окажутся более эффективными.

Не менее 90% глипизида метаболизируется в пе­чени с образованием неактивных продуктов, и толь­ко небольшая его доля выводится с мочой в неизме­ненном виде. При заболеваниях печени глипизид противопоказан, так как может вызывать гипогли­кемию. Пожилым больным лучше назначать глипи­зид (обладающий меньшей сахароснижающей ак­тивностью и меньшим t1/2), чем глибурид.

Под названием «Глюкотрол-XL» глипизид вы­пускается в таблетках по 5 и 10 мг. Действующее ве­щество покрыто оболочкой, замедляющей его вса­сывание и обеспечивающей медленное высвобож­дение в желудочно-кишечном тракте. Поэтому такой препарат лучше подходит для снижения уровня глюкозы натощак, чем обычные быстродей­ствующие таблетки глипизида. Однако риск разви­тия тяжелой гипогликемии при его приеме выше, чем при лечении обычным глипизидом, и он, по-ви­димому, не имеет терапевтических преимуществ перед глибуридом.

в. Гликлазид (в США не выпускается). Это ве­щество обладает промежуточной длительностью действия (12 часов). Его выпускают в таблетках по 80 мг. Рекомендуемая начальная доза — 40 мг в сутки, а максимальная — 320 мг в сутки. Дозы в 160 мг и выше следует принимать дробно перед завтраком и обедом. Гликлазид разрушается в пече­ни, и его метаболиты и конъюгаты лишены саха­роснижающей активности. Существуют и длитель­но действующие препараты этого вещества.

г. Глимеприд выпускается в таблетках по 1, 2 и 4 мг. Он обладает длительным действием (t1/215 часов), что позволяет принимать его один раз в сутки. Глимеприд снижает уровень сахара в крови в меньших дозах, чем любое другое производное сульфонилмочевины. Эффективен од­нократный прием этого препарата уже в дозе 1 мг в сутки, а максимальная суточная доза составляет 8 мг. Он полностью метаболизируется в печени с об­разованием малоактивных продуктов.

Аналоги меглитинида

Репаглинид выпускается в таблетках по 0,5, 1 и 2 мг. По своему строению он сходен с глибуридом, но лишен сульфонилмочевинного ядра. Его эф­фект также реализуется через сульфонилмочевин- ные рецепторы и закрытие АТФ-зависимых калие­вых каналов. Репаглинид быстро всасывается в ки­шечнике и полностью метаболизируется в печени; неактивные продукты его распада выводятся с жел­чью; t1/2 в плазме — менее 1 часа. Поэтому он вызы­вает быстрый, но кратковременный выброс инсу­лина. Начальная доза — 0,5 мг три раза в сутки за 15 минут перед каждым приемом пищи. Дозу можно постепенно увеличивать до 16 мг в сутки. Как и производные сульфонилмочевины, репагли­нид можно сочетать с метформином. Основной по­бочный эффект Щ гипогликемия, которая, однако, выражена слабее и развивается реже, чем при прие­ме глибурида. Подобно препаратам сульфонилмо­чевины, репаглинид увеличивает вес больных. Он разрушается одним из изоферментов цитохрома Р450 (Р4503А4), и вещества, индуцирующие или ингибирующие этот изофермент, соответственно ускоряют или замедляют метаболизм репаглинида. Это соединение можно назначать больным с нару­шением функции почек, а также пожилым. Неясно, обладает ли репаглинтин преимуществом перед ко­роткодействующими производными сульфонил­мочевины.

Производное D-фенилаланина

Натеглинид выпускается в таблетках по 60 и 120 мг. Это вещество связывается с сульфо- нилмочевинными рецепторами и закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы. Оно быстро всасывается в кишечнике, и максимальный его уровень в плазме достигается в первый час после приема. Натеглинид метаболизируется в печени (ti/2 ~ 1.5 часа). Как и репаглинид, он вызывает бы­стрый и кратковременный выброс инсулина и при приеме до еды ослабляет поспрандиальный подъем концентрации глюкозы в крови. Больным с легким повышением НЬА его назначают в дозе 60 мг. Для большинства больных начальная и поддерживаю­щая доза этого вещества составляет 120 мг трижды в день перед едой. Подобно другим стимуляторам секреции инсулина, натеглинид может вызывать гипогликемию и прибавку в весе.