Продукция гормонов регулируется, как правило, на каком-либо одном из трех различных этапов.
- Синтез гормонов. На нем сказываются изменения синтеза самого белка (например, путем усиления транскрипции кодирующего гормон гена) или скорости превращения предшественника в гормон (обычно за счет изменений синтеза или активности ферментов, ограничивающих скорость такого превращения).
- Секреция гормонов. Гормоны могут накапливаться в железе, пока под действием соответствующего стимула не будут выделены в кровь. Такой механизм обеспечивает возможность быстрого выброса большего количества гормона, чем это могло бы быть при изменении только его синтеза.
- Синтетическая и секреторная способность эндокринной железы. Подчас тропные гормоны или ростовые факторы увеличивают (или уменьшают) число и размеры эндокринных клеток, активно продуцирующих гормон.
В силу различной химической природы гормонов их продукция обеспечивается разнообразными синтетическими процессами и специфическими регуляторными механизмами.
Пептидные гормоны
Пептидные гормоны являются продуктами определенных генов. Вначале образуются мРНК, трансляция которых приводит к появлению свежих пептидов, поступающих через эндоплазмати- ческий ретикулум и аппарат Гольджи в секреторные пузырьки. На данном этапе многие гормоны, включая ГР, ПРЛ и ПТГ, оказываются зрелыми и готовыми к секреции. Другие гормоны (например, инсулин, АКТГ, КРГ и глюкагон) присутствуют на этой стадии в виде предшественников, и для образования зрелого пептидного гормона необходимо дальнейшее их расщепление протеазами (в некоторых случаях специфическими).
Продукция пептидных гормонов может регулироваться на различных уровнях. Например, тиреоидные гормоны ингибируют транскрипцию гена ТТГ, что обеспечивает реализацию механизма обратной связи. Продукция ангиотензина II ршули- руется ренином, который расщепляет ангиотензи- ноген с образованием ангиотензина L Дальнейшее расщепление ангиотензина I приводит к появлению ангиотензина II. Секреция инсулина, запасаемого в секреторных пузырьках, регулируется глюкозой, которая индуцирует слияние секреторных пузырьков с плазматической мембраной, способствуя тем самым выделению гормона в кровь. Глюкоза стимулирует и синтез инсулина. Ионы кальция регулируют как синтез, так и секрецию ПТГ.
Катехоламины
Продукция катехоламинов регулируется на этапе их секреции. Катехоламины образуются путем химической модификации молекул аминокислоты фенилаланина. С помощью специфических транспортеров катехоламины из цитозоля поступают в секреторные гранулы. Слияние этих гранул с клеточной мембраной и выделение катехоламинов происходит под влиянием стимулов, увеличивающих концентрацию свободного Са2+ в клетках.
Тиреоидные гормоны
Тиреоидные гормоны образуются из крупного белка тиреоглобулина, синтезируемого в щитовидной железе. Эта железа избирательно захватывает йод и использует его для йодирования остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина. Затем происходит «конденсация» йодированных тирозиль- ных остатков с потерей одним из них аминопро- пионовой боковой цепи и соединением двух ароматических колец (через кислородный атом) в двухкольцевой тиронин, составляющий скелет тиреоидных гормонов. Йодированный тиреоглобу- лин секретируется в просвет фолликулов, где запасается в форме, называемой коллоидом. ТТГ стимулирует эндоцитоз йодированного тиреоглобулина через люминальную мембрану тиреоцитов, в которых под действием протеаз тиреоглобулин расщепляется с образованием свободных тиреоидных гормонов. Последние покидают клетку, проходя через базолатеральную мембрану в кровь.
Главной формой секретируемых тиреоидных гормонов является молекула с четырьмя атомами йода, называемая 3,5,3’,5’-тетрайод-Г.-тиронином, или тироксином (Т4). Однако секретируются также молекулы тиронина, лишенные одной или более атомов йода. К ним относится и наиболее активная форма гормона — 3,5,3’-трийод-Ь-тиронин (три- йодтиронин, ТЗ), обладающий высоким сродством к ядерным рецепторам тиреоидных гормонов (ТР).
Стероиды
Стероидные гормоны вырабатываются главным образом в надпочечниках, половых железах, плаценте и нервной системе, хотя небольшое их количество продуцируется и другими тканями, в том числе жировой. Стероиды практически не запасаются в эндокринных железах, и поэтому их продукция регулируется на этапе синтеза.
Стероидные гормоны образуются из холестерина под действием ряда оксидаз (ферментов цитохрома Р450). Скорость синтеза всех стероидных гормонов ограничивается первой реакцией, и именно она регулируется гормональными воздействиями. Эта реакция заключается в отщеплении боковой цепи холестерина с образованием пре- гненолона, катализируется гидроксилирующим ферментом P450scc и протекает в митохондриях. Первичным объектом регуляции является доступность субстрата (холестерина) для фермента, зависящая от стимулирующего действия тропных гормонов на транскрипцию гена, кодирующего так называемый «острый регулятор стероидогенеза» (StAR). Этот белок ускоряет транспорт холестерина через митохондриальную мембрану.
Вслед за образованием прегненолона происходят его различные ферментативные модификации, в результате которых появляются отдельные стероидные гормоны. Экспрессия конкретных ферментов, участвующих в этих превращениях, регулируется на уровне транскрипции тканеспецифичным образом. Тем самым обеспечивается продукция разных стероидов разными клетками.
Витамин D3
Витамин D3, как и стероиды, образуется из холестерина. При воздействии ультрафиолетовых лучей присутствующий в коже холестерин превращается в 7-дегидрохолестерин, а затем в холекальци- ферол (витамин D3). Последний под влиянием двух митохондриальных ферментов Р450 (25-гид- роксилазы в печени и 1-гидроксилазы в почках) превращается в активную форму витамина — 1,25-(ОН)2-холекальциферол (см. далее). Этапом, лимитирующим скорость синтеза активного витамина, является 1-гидроксилирование, и именно этот этап регулируется ПТГ и концентрацией фосфатных ионов. Витамин D3 может поступать в организм и с пищевыми продуктами животного происхождения (см. далее). В растениях содержится эргокальциферол (витамин D2), который несколько отличается от витамина D3; в результате его метаболизма образуется соединение, по своей активности практически не уступающее 1,25-(ОН)2-холе- кальциферолу.
Эйкозаноиды
Эйкозаноиды образуются в основном из арахи- доновой кислоты, которая, в свою очередь, синтезируется из таких предшественников, как линоле- вая кислота (незаменимая жирная кислота, запасаемая в клеточных мембранах). Арахидоновая кислота может превращаться в различные сигнальные молекулы — лейкотриены, гидроксиэйкозатет- раеновую кислоту (НЕТЕ) или простагландин Н2. Последний является предшественником других сигнальных молекул, включая простагландины, простациклины и тромбоксаны. Преобладание того или иного из этих соединений зависит от липидного состава мембран разных клеток и от активности отдельных ферментов, на которую влияют разнообразные стимулы.