Влияние взаимодействия различных сигнальных путей на гормональный эффект
Взаимодействия разных сигнальных систем могут быть синергичными, аддитивными или антагонистическими.
Сочетанные воздействия могут изменять состояние как всей внутриклеточной сети проведения сигналов, так и пути проведения отдельного гормонального сигнала. Например, фосфорилирование ядерных рецепторов на пути проведения сигнала может усиливать активность этих рецепторов во многих отношениях. Однако в силу ограниченности числа промоторов фосфорилирование отдельного фактора транскрипции, взаимодействующего с ядерными рецепторами, может избирательно усиливать лишь отдельные реакции на гормон.
Селективная модуляция гормональных эффектов
Отрицательные эффекты гормонов часто превосходят положительные. Глюкокортикоиды, например, подавляют чрезмерные воспалительные и иммунологические реакции, но одновременно вызывают остеопороз, изменяют внешний вид и оказывают другие неблагоприятные влияния. Эстрогены препятствуют потере костной массы, но в то же время увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также рака молочных желез и матки. Тиреоидные гормоны можно было бы использовать для лечения ожирения, если бы они не оказывали отрицательного действия на сердце. Таким образом, главная цель заключается в избирательной модуляции взаимодействия гормонов с рецепторами разных тканей с тем, чтобы способствовать проявлению положительных эффектов или ослаблению отрицательных.
Этого можно достичь, во-первых, используя системы локальной доставки гормона в ткани. Немногие примеры такого подхода включают ингаляцию агонистов глюкокортикоидных рецепторов при бронхиальной астме или накожное применение мазей с кортизолом. Для направления лекарственных веществ в определенные ткани можно использовать тканеспецифические системы захвата или выведения этих веществ. Так, делаются попытки создания конъюгатов тиреоидных гормонов с желчными кислотами, что должно способствовать избирательному захвату этих гормонов печенью. Избирательность действия гормона может также зависеть от особенностей его метаболизма в разных тканях (например, в качестве лекарственных средств можно использовать неактивные предшественники агонистов или антагонистов, которые превращаются в активные соединения только в нужной ткани).
Еще более эффективной могла бы быть селективная модуляция активности рецепторов. Как отмечалось выше, искусственные лиганды могут обладать свойствами частичных агонистов, смешанных агонистов—антагонистов или обратных агонистов, и эти свойства можно использовать в практических целях. Например, лиганды ЭР — тамоксифен и ралоксифен — по-разному влияют на конформацию лиганд-связывающего домена рецептора. В результате эстрогены, тамоксифен и ралоксифен обусловливают разные взаимодействия рецептора с теми или иными кофакторами. Это объясняет, почему искусственные лиганды ЭР препятствуют эффектам эстрогенов в молочных железах, действуют как эстрогены в костях и по-разному влияют на матку, в которой эффект только тамоксифена, но не ралокси- фена, подобен эффекту эстрогенов (повышение риска раковой трансформации).
Дополнительные преимущества можно получить, используя вещества, действующие только на одну из изоформ рецептора. Например, нежелательное влияние тиреоидных гормонов на частоту сердцебиений опосредуется ТРа, а селективные агонисты ТРр сохраняют некоторые положительных эффекты тиреоидных гормонов, не влияя при этом на сердце. Не исключено создание в будущем идеальных селективных модуляторов гормональных эффектов, которые должны объединять в себе различные полезные свойства.