Изменения чувствительности к гормонам
Генетические или приобретенные нарушения чувствительности к гормонам играют важнейшую роль в патогенезе как распространенных, так и редко встречающихся заболеваний. К первым относятся сахарный диабет 2 типа и гипертоническая болезнь. Причиной резистентности к гормонам могут быть дефекты гормональных рецепторов, пострецепторных механизмов, а также процессов, протекающих вне путей передачи гормональных сигналов.
Во многих случаях первичная резистентность к гормонам обусловлена генетическими дефектами рецепторов. Примерами являются клинические синдромы резистентности к глюкокортикоидам, ти- реоидным гормонам, андрогенам, витамину D, лептину, минералокортикоидам, пролифератору пероксисом, АДГ, ГР, инсулину и ТТГ. Нарушения реакций на гормоны, обусловленные мутациями генов, кодирующих пострецепторные механизмы проведения гормональных сигналов, изучены хуже. Исключением является синдром псевдогипопаратиреоза, при котором обнаружены мутации гена, кодирующего белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды. Этот белок «сопрягает» активацию рецептора ПТГ со стимуляцией аденилатциклазы. Резистентность к тиреоидным гормонам обычно обусловлена мутациями генов ТР, хотя часто при этом мутаций генов рецепторов не находят. Полагают, что в таких случаях имеются мутации генов белков, транспортирующих тиреоидные гормоны через клеточную мембрану или участвующих в пострецеп- торных процессах (корегуляторы).
Формирование повышенной и сниженной чувствительности к гормонам при чрезмерной или нарушенной «снижающей регуляции». Верхний ряд кружков соответствует реакции до включения механизмов «снижающей регуляции»; второй — то же при нормальной «снижающей регуляции; третий — отражает чрезмерную «снижающую регуляцию» вследствие нарушения эффекторного звена реакции при нормальной функции рецепторов. Размеры кружков соответствуют степени эффекта, а жирная стрелка — усиленной «снижающей регуляции». Последний ряд кружков иллюстрирует ослабление «снижающей регуляции» в эффекторном звене реакции. Пунктирной стрелкой показано ослабление «снижающей регуляции, а больший размер кружков по сравнению с таковыми во втором ряду указывает на усиление реакции в этих условиях
Резистентность, обусловленная нарушением пострецепторных процессов, имеет место при сахарном диабете 2 типа, самой частой форме диабета. Возможность нормализации обмена веществ у некоторых больных путем снижения веса тела и соблюдения диеты указывает на то, что у них нарушена адаптация к внешним факторам; речь, вероятно, вдет о чрезмерной «снижающей регуляции» чувствительности к стимулирующим факторам. Синдром X (метаболический синдром), как и сахарный диабет 2 типа, характеризуется резистентностью к инсулину, повышением содержания триглицеридов, холестерина ЛПНП и часто — снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), артериальной гипертонией и поликистозом яичников. Хотя патогенез этого синдрома остается неясным, в западных странах он обычно ассоциируется с ожирением и гипертонической болезнью. При артериальной гипертонии меняется чувствительность к соли, к ангиотензину II, к стимуляторам секреции ренина и т.п. Расшифровка физиологических механизмов регуляции чувствительности к гормонам должна способствовать выяснению патогенеза всех этих нарушений.
В основе приобретенной резистентности к гормонам могут лежать патологические процессы в тканях-мишенях. Это наблюдается при заболеваниях почек, которые теряют чувствительность к вазопрессину, и заболеваниях печени, сопровождающихся потерей чувствительности к глюкагону. Приобретенная резистентность к тому или иному гормону может быть связана также с избыточной продукцией других гормонов или веществ. Так, стресс, гипергликемия и увеличение уровней ГР, кортизола или глюкагона в плазме обусловливают инсулинорезистентность, которая обостряет течение сахарного диабета 2 типа или провоцирует его развитие (гл. 8). Причиной приобретенной резистентности к гормонам может быть и гормонотерапия. Это особенно часто наблюдается при введении аналогов ГнРГ и кальцитонина, а иногда и при лечении глюкокортикоидами. При раке предстательной железы длительно применяют аналоги ГнРГ с целью создания приобретенной резистентности. Одновременно вводят нестероидные антиандрогены, ингибирующие эффекты андрогенов. Аналоги ГнРГ снижают чувствительность к собственному гормону («снижающая регуляция», или тахофилаксия), что уменьшает секрецию ФСГ и ЛГ с последующим торможением продукции тестостерона. Приобретенная резистентность к гормонам может быть связана и с иммунологическими механизмами, как это происходит при появлении антител к гормонам (например, при лечебном применении ГР) или к рецепторам (например, рецепторам инсулина).
Клинические проявления таких синдромов значительно различаются. При классических синдромах резистентности уровни гормонов в сыворотке повышены или нормальны, несмотря на симптомы и признаки гормональной недостаточности; заместительная гормональная терапия оказывается неэффективной. В наихудшем варианте эти синдромы имитируют состояния полной гормональной недостаточности, как это наблюдается при синдроме тестикулярной феминизации (нечувствительность к андрогенам), витамин D-зависимом рахите (нечувствительность к витамину D) и неф- рогенном несахарном диабете (нечувствительность к АДГ). Однако проявления мутаций гена андрогенных рецепторов колеблются от женского фенотипа при мужском генотипе до легкой андрогенной недостаточности и бесплодия у нормальных в остальном отношении мужчин.
Во многих случаях снижение чувствительности к гормонам компенсируется повышением их секреции, и клиническая картина становится более сложной. Повышение секреции гормонов обусловлено отсутствием ее торможения по механизму отрицательной обратной связи из-за резистентности органов-мишеней. Например, при резистентности к тиреоидным гормонам больной может оставаться в эутиреоидном состоянии или иметь признаки гипертиреоза (тахикардия, рассеянность) и гипотиреоза (отставание в росте). В основе данного синдрома лежат мутации гена ТРр, но рецепторы, кодируемые вторым аллелем этого гена, и ТРа, кодируемые другими генами, остаются нормальными. Дефект гена ТР(3 определяет снижение чувствительности гипофиза к действию тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к усилению секреции ТТГ, а следовательно — и тиреоидных гормонов. Последнее компенсирует имеющийся дефект, приводя к усилению связывания этих гормонов с нормальными ТРр и ТРа, а иногда и мутантными ТРр. Таким образом, те процессы, регуляция которых тиреоидны- ми гормонами в норме опосредуется ТРа, активируются, а те, которые регулируются через ТРр, не меняются или (если сохранившихся нормальных ТРр недостаточно или гиперсекреция гормонов не способна компенсировать снижение их связывания с мутантными ТРР) замедляются. Иногда усиленная стимуляции эндокринных желез при синдромах резистентности приводит к повышению секреции других гормонов. Например, мутации гена глюкокортикоидных рецепторов, снижающие их сродство к кортизолу, сопровождаются гиперсекрецией АКТГ, а это усиливает секрецию других стероидов, таких, как дезоксикортикостерон и тестостерон, обусловливающих развитие соответственно минералокор- тикоидной гипертонии и гирсутизма.
Повышение чувствительности тканей-мишеней к гормонам встречается гораздо реже. Оно может лежать в основе низкорениновой артериальной гипертонии и первичного альдостеронизма с гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников (один из вариантов первичного альдостеронизма). Это происходит и в тех случаях, когда мутантные минералокортикоидные рецепторы приобретают большее, чем рецепторы дикого типа, сродство к прогестерону, что может определять развитие артериальной гипертонии при беременности. Возможна и приобретенная гиперчувствительность к гормонам, например, гиперчувствительность к катехоламинам при гипертиреозе или повышение чувствительности к инсулину при дефиците кортизола.