Изменения чувствительности к гормонам

Генетические или приобретенные нарушения чувствительности к гормонам играют важнейшую роль в патогенезе как распространенных, так и ред­ко встречающихся заболеваний. К первым относят­ся сахарный диабет 2 типа и гипертоническая болезнь. Причиной резистентности к гормонам могут быть дефекты гормональных рецепторов, пострецепторных механизмов, а также процессов, протекающих вне путей передачи гормональных сигналов.

Во многих случаях первичная резистентность к гормонам обусловлена генетическими дефектами рецепторов. Примерами являются клинические синдромы резистентности к глюкокортикоидам, ти- реоидным гормонам, андрогенам, витамину D, лептину, минералокортикоидам, пролифератору пероксисом, АДГ, ГР, инсулину и ТТГ. Нарушения реак­ций на гормоны, обусловленные мутациями генов, кодирующих пострецепторные механизмы проведе­ния гормональных сигналов, изучены хуже. Исклю­чением является синдром псевдогипопаратиреоза, при котором обнаружены мутации гена, кодирую­щего белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды. Этот белок «сопрягает» активацию рецептора ПТГ со стимуляцией аденилатциклазы. Рези­стентность к тиреоидным гормонам обычно обу­словлена мутациями генов ТР, хотя часто при этом мутаций генов рецепторов не находят. Полагают, что в таких случаях имеются мутации генов белков, транспортирующих тиреоидные гормоны через кле­точную мембрану или участвующих в пострецеп- торных процессах (корегуляторы).

Формирование повышенной и сниженной чувстви­тельности к гормонам при чрезмерной или нарушенной «сни­жающей регуляции». Верхний ряд кружков соответствует реак­ции до включения механизмов «снижающей регуляции»; вто­рой — то же при нормальной «снижающей регуляции; третий — отражает чрезмерную «снижающую регуляцию» вследствие на­рушения эффекторного звена реакции при нормальной функ­ции рецепторов. Размеры кружков соответствуют степени эф­фекта, а жирная стрелка — усиленной «снижающей регуляции». Последний ряд кружков иллюстрирует ослабление «снижаю­щей регуляции» в эффекторном звене реакции. Пунктирной стрелкой показано ослабление «снижающей регуляции, а боль­ший размер кружков по сравнению с таковыми во втором ряду указывает на усиление реакции в этих условиях

Резистентность, обусловленная нарушением пострецепторных процессов, имеет место при са­харном диабете 2 типа, самой частой форме диабета. Возможность нормализации обмена ве­ществ у некоторых больных путем снижения веса тела и соблюдения диеты указывает на то, что у них нарушена адаптация к внешним факторам; речь, ве­роятно, вдет о чрезмерной «снижающей регуля­ции» чувствительности к стимулирующим факто­рам. Синдром X (метаболический синдром), как и сахарный диабет 2 типа, характеризуется рези­стентностью к инсулину, повышением содержания триглицеридов, холестерина ЛПНП и часто — сни­жением уровня холестерина липопротеинов высо­кой плотности (ЛПВП), артериальной гипертони­ей и поликистозом яичников. Хотя патогенез этого синдрома остается неясным, в западных странах он обычно ассоциируется с ожирением и гипертони­ческой болезнью. При артериальной гипертонии меняется чувствительность к соли, к ангиотен­зину II, к стимуляторам секреции ренина и т.п. Расшифровка физиологических механизмов регу­ляции чувствительности к гормонам должна спо­собствовать выяснению патогенеза всех этих нару­шений. 

В основе приобретенной резистентности к гор­монам могут лежать патологические процессы в тканях-мишенях. Это наблюдается при заболева­ниях почек, которые теряют чувствительность к вазопрессину, и заболеваниях печени, сопровож­дающихся потерей чувствительности к глюкагону. Приобретенная резистентность к тому или иному гормону может быть связана также с избыточной продукцией других гормонов или веществ. Так, стресс, гипергликемия и увеличение уровней ГР, кортизола или глюкагона в плазме обусловливают инсулинорезистентность, которая обостряет тече­ние сахарного диабета 2 типа или провоцирует его развитие (гл. 8). Причиной приобретенной резистентности к гормонам может быть и гормоно­терапия. Это особенно часто наблюдается при вве­дении аналогов ГнРГ и кальцитонина, а иногда и при лечении глюкокортикоидами. При раке предстательной железы длительно применяют ана­логи ГнРГ с целью создания приобретенной рези­стентности. Одновременно вводят нестероидные антиандрогены, ингибирующие эффекты андроге­нов. Аналоги ГнРГ снижают чувствительность к собственному гормону («снижающая регуля­ция», или тахофилаксия), что уменьшает секрецию ФСГ и ЛГ с последующим торможением продук­ции тестостерона. Приобретенная резистентность к гормонам может быть связана и с иммунологиче­скими механизмами, как это происходит при появ­лении антител к гормонам (например, при лечеб­ном применении ГР) или к рецепторам (например, рецепторам инсулина).

Клинические проявления таких синдромов зна­чительно различаются. При классических синдро­мах резистентности уровни гормонов в сыворотке повышены или нормальны, несмотря на симптомы и признаки гормональной недостаточности; замес­тительная гормональная терапия оказывается неэффективной. В наихудшем варианте эти син­дромы имитируют состояния полной гормональ­ной недостаточности, как это наблюдается при син­дроме тестикулярной феминизации (нечувстви­тельность к андрогенам), витамин D-зависимом рахите (нечувствительность к витамину D) и неф- рогенном несахарном диабете (нечувствитель­ность к АДГ). Однако проявления мутаций гена андрогенных рецепторов колеблются от жен­ского фенотипа при мужском генотипе до легкой андрогенной недостаточности и бесплодия у нор­мальных в остальном отношении мужчин.

Во многих случаях снижение чувствительно­сти к гормонам компенсируется повышением их секреции, и клиническая картина становится бо­лее сложной. Повышение секреции гормонов обусловлено отсутствием ее торможения по ме­ханизму отрицательной обратной связи из-за ре­зистентности органов-мишеней. Например, при резистентности к тиреоидным гормонам больной может оставаться в эутиреоидном состоянии или иметь признаки гипертиреоза (тахикардия, рас­сеянность) и гипотиреоза (отставание в росте). В основе данного синдрома лежат мутации гена ТРр, но рецепторы, кодируемые вторым аллелем этого гена, и ТРа, кодируемые другими генами, остаются нормальными. Дефект гена ТР(3 опреде­ляет снижение чувствительности гипофиза к действию тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к усилению секреции ТТГ, а следовательно — и тиреоидных гормонов. Последнее компенсиру­ет имеющийся дефект, приводя к усилению связывания этих гормонов с нормальными ТРр и ТРа, а иногда и мутантными ТРр. Таким обра­зом, те процессы, регуляция которых тиреоидны- ми гормонами в норме опосредуется ТРа, активируются, а те, которые регулируются через ТРр, не меняются или (если сохранившихся нор­мальных ТРр недостаточно или гиперсекреция гормонов не способна компенсировать снижение их связывания с мутантными ТРР) замедляются. Иногда усиленная стимуляции эндокринных же­лез при синдромах резистентности приводит к повышению секреции других гормонов. Напри­мер, мутации гена глюкокортикоидных рецепто­ров, снижающие их сродство к кортизолу, сопро­вождаются гиперсекрецией АКТГ, а это усили­вает секрецию других стероидов, таких, как дезоксикортикостерон и тестостерон, обусловли­вающих развитие соответственно минералокор- тикоидной гипертонии и гирсутизма.

Повышение чувствительности тканей-мише­ней к гормонам встречается гораздо реже. Оно мо­жет лежать в основе низкорениновой артериаль­ной гипертонии и первичного альдостеронизма с гиперплазией клубочковой зоны коры надпочеч­ников (один из вариантов первичного альдостеро­низма). Это происходит и в тех случаях, когда му­тантные минералокортикоидные рецепторы при­обретают большее, чем рецепторы дикого типа, сродство к прогестерону, что может определять развитие артериальной гипертонии при беремен­ности. Возможна и приобретенная гиперчувстви­тельность к гормонам, например, гиперчувстви­тельность к катехоламинам при гипертиреозе или повышение чувствительности к инсулину при де­фиците кортизола.