Негеномные эффекты семейства стероидных гормонов
Хотя большинство эффектов стероидов реализуется путем их прямого влияния на геном, это не исчерпывает всей их биологической активности. Можно привести ряд примеров действия гормонов этого семейства, не укладывающихся в классические представления о регуляции ими процессов транскрипции. Такие примеры включают быстрое подавление секреции АКТГ кортизолом, влияние прогестерона на созревание ооцитов и нервную возбудимость, стимуляцию эстрогенами эндотелиальной NO-синтазы (через взаимодействие ЭРа с субъединицей р85 ФИ-ЗК), ингибирование дейо- диназы II типа и стимуляцию митохондриального окисления тиреоидными гормонами, а также регуляцию функции кальциевых каналов 1,25-(ОН)2-витамином D. Недавно установлено присутствие ЭР в плазматической мембране клеток-мишеней. Взаимоотношения этих рецепторов с ядерными ЭР и их роль в опосредовании эффектов эстрогенов активно изучаются в настоящее время. Обнаружено новое свойство ПР — их способность взаимодействовать с БНЗ-доменами тирозинкиназ семейства Src и тем самым — с сигнальным путем Ras/Raf/MEK 1/ERK (см. ранее). Хотя механизмы всех этих негеномных влияний еще не полностью изучены, их значение в некоторых случаях, по-видимому, не уступает значению геномных эффектов.
Особый класс нетрадиционных гормональных агонистов с необычными биологическими свойствами образуют нейростероиды. Одни из них являются истинными стероидами (например, прогестерон), другие представляют собой конъюгаты производных или метаболиты истинных стероидов (например, дигидропрогестерон). Эти агонисты присутствуют в ЦНС и в ряде случаев проявляют высокую биологическую активность. Принято считать, что они взаимодействуют с рецепторами у-аминомасляной кислоты (ГАМК), увеличивая проницаемость мембраны нейронов для ионов хлора, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и угнетению возбудимости нейронов. Активация этих рецепторов должна оказывать седативно-снотворное действие на организм, тогда как ингибирование взаимодействия нейростероидов с рецепторам ГАМК должно сопровождаться возбуждением ЦНС.
Синдромы резистентности к стероидным и тиреоидным гормонам
Наследственные дефекты рецепторов этих гормонов сцеплены с механизмами развития ряда синдромов гормональной резистентности. Клинический фенотип таких синдромов характеризуется гормональной недостаточностью, повышением уровня гормональных лигандов в крови и повышением уровня соответствующих тропных гормонов (например, АКТГ, ТТГ, ФСГ или ЛГ). Точечные мутации, нарушающие строение цинковых пальцев в ДНК-связывающем домене или ли- ганд-связывающего домена рецептора витамина D, обусловливают одну из форм витамин D-зависимого рахита (типа II), характеризующуюся типичными изменениями костей, вторичным гипер- паратиреозом и алопецией. Это состояние наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Молекулярные дефекты, встречающиеся по всей длине андрогенного рецептора (хотя и концентрирующиеся в его лиганд-связывающем домене), ассоциируются с резистентностью к андрогенам, проявления которой колеблются от бесплодия до синдрома полной тестикулярной феминизации. Тяжесть клинических проявлений в этом случае зависит, по-видимому, от степени нарушения функции рецептора, обусловленной теми или иными мутациями его гена. Ген андрогенного рецептора локализован на Х-хромосоме, и поэтому дефект наследуется как сцепленный с Х-хромосо- мой признак. Дефекты глюкокортикоидных рецепторов встречаются реже, вероятно, потому, что многие из них несовместимы с жизнью. Тем не менее, обнаружены мутации, нарушающие функцию рецепторов. В таких случаях в клинической картине преобладают признаки и симптомы, характерные для недостаточности глюкокортикоидов (например, слабость, астения) и гиперпродукции надпочечниковых андрогенов (например, гирсу- тизм и преждевременное половое развитие) и минерал окортиков (низкорениновая артериальная гипертония). По всей вероятности, это обусловлено выпадением тормозящего влияния глюкокортикоидов на секрецию АКТГ и гиперплазией надпочечников вследствие бесплодной попытки восстановить глюкокортикоидную активность на периферии. При резистентности к тиреоидным гормонам находят большое число мутаций гена ТРр. Чаще всего они затрагивают функцию лиганд-связывающего домена рецептора, особенно его участка, взаимодействующего с коактиватором.
Синдромов гормональной резистентности, сцепленных с мутациями гена ТРа, не выявлено. Клинические проявления резистентности к тиреоидным гормонам в типичных случаях сводятся к симптомам легкого дефицита этих гормонов, но иногда соответствуют классическому гипотиреозу с нарушением роста. Разные ткани могут содержать рецепторы с разной чувствительностью к гормонам. Одни ткани (например, гипофиз) оказываются более резистентными, чем другие (например, сердце). В результате со стороны последних возникают симптомы, характерные для их чрезмерной стимуляции (т.е. для тиреотоксикоза). Так, тахикардия при резистентности к тиреоидным гормонам может отражать преобладание в сердце нормальных ТРа над мутантными ТР(5. Синдромы гормональной резистентности наследуются как аутосомно-доминантный признак. По-видимому, мутантные рецепторы препятствуют функции рецепторов, кодируемых нормальным аллелем гена, либо связываясь с ЧЭ с большим сродством, чем нормальные рецепторы (предотвращая тем самым возможность воздействия последних на гены-мишени), либо образуя с ними неактивные гетеродимеры. Дефекты ЭР встречаются редко. Вероятно, это связано с важнейшей ролью эстрогенов в регуляции метаболизма липо- протеинов. Однако все же у одного мужчины обнаружена мутация, нарушающая строение лиганд-связывающего домена ЭР. Клинически это проявлялось бесплодием и остеопенией, что свидетельствует о значении эстрогенов для поддержания сперматогенеза и роста костей в мужском организме. При недавно обнаруженной мутации гена PPARy фенотип отчетливо напоминал метаболический синдром (резкая инсулинорезистент- ность, сахарный диабет и артериальная гипертония). Обнаружен ряд семей с резистентностью к минералокортикоидам, т.е. псевдогипоальдосте- ронизмом I типа, характеризующимся потерей соли в неонатальном периоде, обезвоживанием, артериальной гипотонией, гиперкалиемией и ги- перхлоремическим метаболическим ацидозом, несмотря на повышенный уровень альдостерона в плазме. У гетерозиготных носителей мутаций гена МР наблюдается наиболее легкая форма этой патологии, наследуемой как аутосомно-доминантный признак, а более тяжелая форма, которая наследуется аутосомно-рецессивным способом, обусловлена инактивирующими мутациями генов, кодирующих субъединицы амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов. Недавно обнаружена и активирующая мутация гена МР, ведущая к замене Сер810 на Лей810 в молекуле рецепторного белка. Эта мутация лежит в основе рано развивающейся артериальной гипертонии, течение которой резко утяжеляется при беременности. Данная мутация обусловливает конститутивную активность МР и так изменяет их специфичность по отношению к лигандам, что антагонисты этих рецепторов (например, прогестерон) действуют как частичные агонисты. Именно это, по-видимому, определяет резкое повышение артериального давления при беременности.