Центральная толерантность В-клеток формируется не в тимусе, а в костном мозге. На ранних стадиях развития пре-В-клеток происходит перестройка их рецепторов (ВКР, называемых также мембранносвязанными иммуноглобулинами). Первыми перестраиваются гены тяжелых (Н) цепей иммуноглобулинов, а затем и гены их легких (L) цепей. Непродуктивные перестройки обусловливают апоптоз пре-В-клеток. Появление же функциональных ВКР обеспечивает пролиферацию незрелых В-клеток и экспрессию на них IgM и молекулы CD21 (маркера функциональности). Этой стадии достигает лишь треть пре-В-клеток. Перестройка генов V, D и J сегментов генов иммуноглобулинов, осуществляющаяся в случайном порядке, не исключает возможности образования аутореактивных иммуноглобулинов. Как и при клональной делеции Т-клеток, незрелые В-клетки, активно связывающие аутоантигены, присутствующие в костном мозге, элиминируются путем апоптоза. В некоторых аутореактивных незрелых В-клетках вместо этого происходит повторная перестройка генов легких цепей. В ходе этого процесса, называемого редактированием ВКР, клетки с аутореактивными ВКР постоянно инактивируются. Контакт незрелых В-клеток с растворимыми антигенами (вероятно, в силу их слабого взаимодействия с ВКР) приводит не к апоптозу, а к анергии этих клеток. Такие энергичные В-клетки мигрируют на периферию, где начинают экспрессировать IgD. В определенных условиях они все же могут активироваться, и поэтому индукция анергии недостаточна для формирования полной толерантности. В зрелые В-лимфоциты, способные экспрессировать как IgM, так и IgD, превращаются только те клетки костного мозга, которые не взаимодействуют ни с мембранносвязанными, ни с растворимыми антигенами. Подобно Т-клеткам в тимусе, в костном мозге подвергаются апоптозу 97% развивающихся В-клеток. Элиминация аутореактивных В-клеток, распознающих аутоантигены, представленные в костном мозге, осуществляется путем центральной клональной делеции, анергии и редактирования ВКР.
В защите от аутореактивных В-клеток важнейшую роль играют и механизмы их периферической толерантности (рис. 3.6, Б). В отсутствие антигена зрелые В-клетки, по-видимому, элиминируются активированными Т-клетками путем Fas-FasL или CD40-CD154 взаимодействия. В присутствии же антигена, но без помощи Т-клеток, его распознавание ВКР вызывает апоптоз или анергию В-клеток. Если же присутствует и антиген, и помощь со стороны специфических Т-клеток, то происходят два события. Во-первых, В-клетки превращаются в секретирующие IgM плазматические клетки и под влиянием соответствующих цитокинов и костимулирующего сигнала от Тх-клеток (CD40-CD154) в них осуществляется переключение синтеза классов иммуноглобулинов. Во-вторых, в таких зрелых В-клетках, локализующихся в зародышевых центрах, происходит дальнейшая соматическая гипермутация вариабельного участка генов иммуноглобулинов, что изменяет аффинность ВКР к антигенам. Клетки с мутантными и низкоаффинными ВКР подвергаются апоптозу, а клетки с высокоаффинными ВКР — позитивной селекции. При связывании CD40 с CD 154 стимулированные антигеном В-клетки превращаются в клетки памяти.
Центральная толерантность В-клеток
Зрелые В-клетки поглощают очень малые количества антигена, но их способность представлять антигены превышает таковую других профессиональных АПК более чем в 1000 раз. Это свойство может играть важнейшую роль при развитии хронических аутоиммунных органоспецифических заболеваний, когда источник антигена ограничен. Таким образом, аутореактивные В-клетки, избежавшие делеции или анергии, способны усиливать и поддерживать аутоиммунные реакции у больных с недостаточностью эндокринных желез, когда из-за деструкции тканей остаются лишь минимальные количества антигенов.