Основные гены предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы пока не найдены. У больных с болезнью Грейвса некоторые аллели (особенно HLA-DR3 и -DQA1*0501) обнаруживаются чаще, чем в общей популяции, хотя и далеко не всегда. Пока не удается выявить четкой ассоциации болезни Грейвса с любым из известных полиморфизмов генов HLA. Больше того, риск развития болезни Грейвса у идентичных по HLA сибсов больных (7%) слабо отличается от такового среди общего населения. Что касается тиреои- дита Хашимото, то среди представителей белой расы находили его ассоциацию с HLA-DR5, -DR3 и DQw7, у японцев — с HLA-DRw53, а у китайцев — с HLA-DR9. Однако генетическое сцепление тиреои- дита Хашимото с каким-либо конкретным локусом HLA остается недоказанным. По-видимому, общий вклад локусов HLA в генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы не превышает 5%, что указывает на значение других генов. Установлена, например, наследуемость антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО). Изучаются и другие гены-кандидаты. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы не сцеплены с генами CTLA-4, HLA, Н-цепи Ig, ТКР, тиреоглобулина (Тг), ТПО и рецептора тиреотропина (ТТГ-Р).
Недавно путем позиционного клонирования ге- на-кандидата удадось выяснить, что предрасположенность к болезни Грейвса связана с некодирующим З’-участком гена CTLA-4 (6,13 т.п.о.). Часто встречающийся аллельный вариант этого гена ассоциируется со снижением вероятности альтернативного сплайсинга мРНК, в результате которого образуется растворимая форма CTLA-4 (sCTLA-4). Известно, что sCTLA-4 присутствует в сыворотке человека. Этот белок связывает молекулы CD80/86 на АПК и in vitro ингибирует пролиферацию Т-клеток. Снижение концентрации sCTLA-4 могло бы оставлять свободным большее количество CD80/86 для взаимодействия с молекулой CD28 аутореактивных Т-клеток и тем самым способствовать их активации.
Важным фактором, влияющим на течение аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, является поступление в организм йода (с пищей или в таких средств, как амиодарон, рентгеноконтрастные вещества и т.п.). Существуют многочисленные данные о нарушении функции щитовидной железы и появлении антитиреоидных антител под влиянием йода у больных со скрытыми или явными аутоиммунными процессами в этой железе.
Аутоиммунные реакции
При болезни Грейвса мишенью аутоантител являются тиреоциты, экспрессирующие ТТГ-Р.
Возможность активации гормональных рецепторов антителами была впервые установлена именно для аутоантител, имитирующих действие ТТГ. Затем при аутоиммунном гипопаратиреозе были найдены аутоантитела, активирующие кальциевый рецептор (также сопряженный с G-белком) и тем самым подавляющие продукцию паратиреоидного гормона (ПТГ). Стимулирующие антитела к рецептору АКТГ могли бы играть роль в патогенезе узелковой дисплазии надпочечников.
Антитела к ТТГ-Р при болезни Грейвса обладают различной активностью. Присутствие тирео- стимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ), являющихся причиной гипертиреоза, чаще всего обнаруживают биологическим методом с определением продукции цАМФ в одной из линий клеток крысиной щитовидной железы (FRTL5). Блокирующие ТТГ-Р аутоантитела, которые могут быть причиной гипотиреоза, выявляют по их способности препятствовать связыванию ТТГ с ТТГ-Р (TBII). Прямых иммунологических методов определения аутоантител к ТТГ-Р пока не существует; их разработка сопряжена с большими трудностями, так как концентрация таких антител в сыворотке крайне низка.
Особенность болезни Грейвса заключается в ее раннем клиническом проявлении. В отличие от других эндокринопатий (сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, первичной надпочечниковой недостаточности), при которых болезнь проявляется лишь после разрушения большей части органа-мишени, гипертиреоз при болезни Грейвса сопровождается пролиферацией и активацией клеток щитовидной железы и регистрируется на фоне ее минимальной лимфоидной инфильтрации. Это позволяет надеяться на разработку в будущем иммунологических способов лечения болезни Грейвса, которые должны прийти на смену тиреоидэкто- мии и радиойодтерапии.
Другой особенностью этой болезни является преобладание ответа Тх-клеток, которые активируют продукцию антител В-клетками. В настоящее время наиболее распространенная точка зрения на аутоиммунные заболевания человека заключается в том, что в их патогенезе (как и при остром отторжении аллотрансплантатов) ведущую роль играет иммунное отклонение в пользу Тх1-клеток. Сдвиг в пользу ответа Тх2-клеток считается отражением индукции толерантности, имеющей терапевтическое значение. Болезнь Грейвса, по-видимому, противоречит такому представлению.
При этом заболевании действительно имеет место поляризация ответов Тх-клеток, но пролиферируют преимущественно Тх0- и Тх2-, а не ТХ1-клетки. Как отмечалось ранее, ТХ1-клетки, регулирующие клеточно-опосредованные иммунные реакции, сек- ретируют главным образом ИФН-у и очень мало ИЛ-4. В отличие от них, Тх2-клетки, регулирующие продукцию антител (например, аутоантител к ТТГ-Р), секретируют преимущественно ИЛ-4 и лишь незначительные количества ИФН-у. Т-клетки, продуцирующие и ИЛ-4, и ИФН-у, называют ТхО-клетками. Преобладание при болезни Грейвса Тх0- и Тх2-клеточных реакций делает это заболевание исключением из правил.
При тиреоидите Хашимото в сыворотке присутствуют в основном аутоантитела к ТПО. Эффекты этих аутоантител (как и аутоантител к Тг) все еще недостаточно выяснены, но в некоторых условиях (по крайней мере, in vitro) они либо сами оказывают цитотоксическое действие, либо активируют Тц-клетки. Вкратце, процесс протекает следующим образом. Мембранные иммунноглобулины В-клеток (ВКР) представляют собой мощную систему захвата антигенов (в том числе и аутоантигенов). В частности, они способны связывать рекомбинантную ТПО и эффективно представлять его Т-клеткам. АПК (поглощающие иммунные комплексы через Fc-рецепторы) и В-клетки (захватывающие антиген через ВКР) могут влиять на вторичный ответ Т-клеток, поддерживающий аутоиммунное заболевание.
Экспериментальные модели аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
Классический подход к моделированию аутоиммунных заболеваний заключается в иммунизации животных растворимым антигеном с адъювантом. В 1956 г. Роуз (Rose) и др. первыми попытались воспроизвести тиреоидит у кроликов, вводя им человеческий Тг. В дальнейшем аутоиммунный тиреоидит был воспроизведен и у мышей некоторых линий путем введения им человеческого или крысиного Тг. Иммунизация мышей человеческой или свиной ТПО также приводит к появлению у животных ан- титиреоидных аутоантител и развитию тиреоидита. Однако, в отличие от спонтанного тиреоидита у цыплят, гипотиреоз в таких случаях не развивается.
В 1996 г. Шимодзо (Shimojo) и сотр. удалось воспроизвести у мышей состояние, во многом сходное с болезнью Грейвса. Это было достигнуто путем введения мышам сингенных по МНС класса II фибробластов, трансфецированных кДНК человеческого ТТГ-Р. У большинства животных умеренно возрастала активность ТСИ в сыворотке, и примерно у 25% мышей развивался явный тиреотоксикоз с повышением уровней Т4 и Т3 и увеличением размеров щитовидной железы. Позднее появились и другие экспериментальные модели этого заболевания. Необходимым условием образования ТСИ и появления постоянных признаков болезни Грейвса является, по-видимому, экспрессия нативного антигена клетками-носителями молекул МНС класса II. Поэтому для экспериментального воспроизведения заболевания использовались трансфецированные геном ТТГ-Р В-клетки (линия Ml2) или дендритные клетки. Даже парентеральное введение аденовируса с геном ТТГ-Р (который, вероятно, поглощался и экспрессировался клетками-носителями молекул МНС класса И) приводило к развитию аутоиммунного гипертиреоза у экспериментальных животных. Однако очаговый тиреоидит, характерный для болезни Грейвса, равно как и внетиреоидные проявления этой болезни, не удается воспроизвести ни в одной из моделей.