К гипоталамическим гормонам, регулирующим функции передней доли гипофиза, относятся рилизинг-гормон гормона роста (ГРРГ), сомато- статин, дофамин, тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) и гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).
Секреция большинства гормонов аденогипофиза находится под контролем стимулирующих влияний гипоталамических гормонов, но ГР и особенно ПРЛ регулируются также ингибирующими ги- поталамическими гормонами. Некоторые из них контролируют секрецию не одного, а нескольких гормонов гипофиза. Гипоталамические гормоны секретируются эпизодически; в ряде случаев их секреция подчиняется суточному ритму.
Факторы транскрипции, участвующие на ранних этапах развития гипофиза у мышей. Экспрессия Tpit [на 11,5 день эмбрионального развития (Е)] сменяется на 12,5 день появлением клеток, синтезирующих ПОМК. (НЭ — нервный эпителий; РЭ — ротовая эктодерма; ВГ — вентральный гипоталамус; КР — карман Ратке; а-С — а-субъединица гликопротеиновых гормонов гипофиза).
А. ГРРГ
ГРРГ действует на соматотрофы гипофиза, стимулируя секрецию ГР. Тела нейронов, продуцирующих ГРРГ, локализуются в ядре воронки (см. рис. 5.2), а их аксоны оканчиваются в наружном слое срединного возвышения. Основная изоформа ГРРГ представляет сбой цепочку из 44 аминокислотных остатков. Именно эта изоформа была выделена из опухоли поджелудочной железы больного с клиническими проявлениями избытка ГР (акромегалии) на фоне гиперплазии соматотро- фов (см. далее). ГРРГ образуется из более крупного предшественника, состоящего из 108 аминокислотных остатков. В крови крыс обнаружены и другие вещества, образующиеся из этого предшественника. Вся биологическая активность ГРРГ сосредоточена в N-концевом фрагменте молекулы (с 1 по 29 аминокислотный остаток). ГРРГ человека принадлежит к гомологичному семейству пептидов, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и др. Подобно КРГ, ГРРГ относительно долго сохраняется в плазме (t1/2 = 50 мин.).
Б. Соматостатин
Соматостатин ингибирует секрецию ГР и ТТГ. Продуцирующие его клетки расположены в перивентрикулярной области непосредственно над перекрестом зрительных нервов, а окончания аксонов диффузно распределены в наружном слое срединного возвышения.
Соматостатин в форме тетрадекапептида присутствует не только в гипоталамусе, но и в D-клетках островков поджелудочной железы, слизистой желудочно-кишечного тракта и С-клетках (парафолли- кулярных) щитовидной железы. Предшественник соматостатина состоит из 116 аминокислотных остатков. Из С-концевого фрагмента пре-соматоста- тина образуется соматостатин 14, а его удлинение по N-концу приводит к образованию более длинного соматостатина 28. В гипоталамусе присутствует в основном соматостатин 14, тогда как в слизистой кишечника — соматостатин 28. Соматостатин ингибирует секрецию не только ГР, но и многих других гормонов, включая инсулин, глюкагон, гастрин, секретин и ВИП. Этот ингибиторный гипоталамиче- ский пептид принимает участие в регуляции секреции ТТГ, усиливая прямое угнетающее действие тиреоидных гормонов на тиреотрофы гипофиза; введение антител к соматостатину сопровождается повышением уровня ТТГ в сыворотке.
Основные гормоны аденогипофиза и продуцирующие их клетки
