Уровень АКТГ в плазме
Короткий t1/2 АКТГ и эпизодическая его секреция, обусловливающая широкие колебания уровня этого гормона в плазме, делают его базальную концентрацию ненадежным показателем функции гипофиза. Поэтому одновременно необходимо исследовать секрецию кортизола корой надпочечников. Такие определения позволяют дифференцировать первичную и вторичную недостаточность этих желез и причины синдрома Кушинга.
Оценка недостаточности АКТГ
По результатам определения базального уровня кортизола также нельзя судить о дефиците АКТГ. Поскольку концентрации кортизола в плазме в вечерние часы снижены (в соответствии с нормальным суточным ритмом его секреции), его определение в это время не имеет диагностического значения.
Уровни кортизола в плазме обычно наиболее высоки в ранние утренние часы, но и эти показатели у здоровых людей и больных с надпочечниковой недостаточностью перекрываются. Концентрация кортизола в 8 часов утра ниже 5 мкг% (138 нмоль/л) делает диагноз надпочечниковой недостаточности весьма вероятным, и чем эта концентрация ниже, тем диагноз более вероятен. И наоборот, уровень кортизола в плазме выше 20 мкг% (552 нмоль/л) практически исключает этот диагноз. Точно так же, содержание кортизола в слюне ниже 1,8 нг/мл (5 нмоль/л) в 8 часов утра позволяет предполагать надпочечниковую недостаточность, тогда как его уровень выше 5,8 нг/мл (16 нмоль/л) резко снижает вероятность этого диагноза. Таким образом, для диагностики дефицита АКТГ (вторичной надпочечниковой недостаточности) необходимо проводить провокационные пробы с оценкой резервов гипоталамо-гипофизарной системы.
Стимуляция надпочечников
При длительном дефиците АКТГ развивается атрофия надпочечников. Поэтому первым и наиболее простым способом оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы является определение реакции кортизола плазмы на АКТГ (тетракозактид). У здоровых людей инъекция тетракозактида (250 мкг) вызывает быстрый (в течение первых 30 мин) подъем уровня кортизола не менее чем до 18-20 мкг% (496-552 нмоль/л), и эта реакция обычно совпадает с реакцией кортизола на инсулиновую гипогликемию. Меньшая реакция на АКТГ подтверждает диагноз недостаточности коры надпочечников. Однако и при нормальной реакции нельзя быть уверенным в адекватности подъема уровня кортизола в ответ на стресс. Так, после отмены длительной глюкокортикоидной терапии реакция кортизола на экзогенный АКТГ восстанавливается раньше, чем приходит в норму состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Поэтому в периоды стресса такие больные должны получать глюкокортикоиды, по меньшей мере, на протяжении 1 года после отмены стероидной терапии, пока реакция этой системы на стресс не восстановится в полном объеме.
Чувствительность пробы с АКТГ при вторичной надпочечниковой недостаточности возрастает, если вводить более физиологическую дозу — 1 мкг. При полной хронической вторичной недостаточности надпочечников реакция кортизола на 1 мкг синтетического АКТГ лучше коррелируется с его реакцией на инсулиновую гипогликемию. Однако при частичной вторичной надпочечниковой недостаточности результаты этой пробы менее надежны. Поэтому пробой выбора остается стандартная проба с 250 мкг АКТГ. Тем не менее обе эти пробы уступают в точности ночной пробе с метирапоном.
Стимуляция гипофиза
Непосредственная оценка гипофизарных резервов АКТГ возможна с помощью проб с инсулиновой гипогликемией, введением метирапона или КРГ. Если реакция кортизола на АКТГ оказывается ниже нормальной, то необходимость в проведении этих проб отпадает.
Инсулиновая гипогликемия
Гипогликемия (уровень глюкозы крови ниже 40 мг%), ведущая к недостаточному снабжению глюкозой ЦНС, подобно любому стрессу активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Падение уровня глюкозы должно сопровождаться адренергической симптоматикой (потливостью, тахикардией, слабостью, головной болью). У здоровых людей уровень кортизола в плазме при этом возрастает до 18-20 мкг% (496-552 нмоль/л) и выше. Содержание АКТГ в плазме также увеличивается, но его определяют реже, поскольку из-за импульсного характера секреции этого гормона приходится отбирать пробы крови с большей частотой. Кроме того, нормальная реакция АКТГ в таких условиях определена недостаточно точно. Хотя реакция на инсулиновую гипогликемию позволяет наиболее надежно предвидеть реакцию АКТГ при стрессе, в настоящее время эта проба проводится редко, так как требует присутствия врача и противопоказана пожилым людям, больным с сердечно-сосудистой патологией, нарушением мозгового кровообращения и судорожными расстройствами. При подозрении на ограниченность надпочечниковых резервов ее следует проводить с осторожностью, поскольку возможно развитие тяжелой гипогликемии. В таких случаях этой пробе всегда должна предшествовать стимуляционная проба с АКТГ.
Проба с метирапоном
Другим способом оценки секреторного резерва АКТГ служит проба с метирапоном. Метирапон ингибирует фермент Р450с11 (11 р-гидроксилазу), катализирующий последний этап биосинтеза кортизола. Блокада секреции кортизола исключает его тормозящее влияние на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму отрицательной обратной связи, что приводит к компенсаторному повышению секреции АКТГ. Последнее стимулирует биосинтез стероидов на этапах, предшествующих синтезу кортизола, и это проявляется возрастанием уровня его предшественника (11 -дезоксикортизола) в плазме. Ночная проба наиболее проста. Метирапон в дозе 30 мг/кг вводят внутрь в полночь, а концентрацию 11-дезоксикортизола определяют в крови, взятой на следующее утро. У здоровых людей уровень этого соединения должен превышать 7 мкг% (0,2 нмоль/л). При подозрении на надпочечниковую недостаточность и эту пробу следует проводить с осторожностью, предваряя ее быстрой пробой с АКТГ (см. ранее). Из-за риска развития острой надпочечниковой недостаточности от традиционной 3-дневной пробы с метирапоном в настоящее время отказались. Ночная проба с метирапоном наиболее информативна у больных с частичной вторичной недостаточностью надпочечников, у которых быстрая проба с АКТГ не выявляет патологии. Результаты ночной пробы с метирапоном совпадают с данными пробы с инсулиновой гипогликемией.
Проба с КРГ
Для оценки динамики секреции АКТГ используют внутривенное введение овечьего КРГ. У здоровых людей введение КРГ в дозе 1 мкг/кг вызывает подъем уровня АКТГ (с пиком через 15 мин) и кортизола (с пиком через 30-60 мин). Эта проба может сопровождаться легким покраснением лица, одышкой, тахикардией и снижением артериального давления. При первичной надпочечниковой недостаточности повышен как базальный уровень АКТГ, так и его реакция на КРГ. При вторичной надпочечниковой недостаточности (обусловленной деструкцией кортикотрофов гипофиза) реакция на КРГ отсутствует, но при гипоталамических нарушениях наблюдается более длительная и усиленная реакция АКТГ, пик которой регистрируется позднее. С помощью этой пробы частичную вторичную надпочечниковую недостаточность не всегда можно отличить от нормы, и поэтому она имеет меньшее диагностическое значение, чем описанные выше.
Гиперсекреция АКТГ
Гиперсекреция АКТГ проявляется гиперфункцией коры надпочечников (синдромом Кушинга).