Гормоны эндокринной части поджелудочной железы. 2 часть

Глюкагон

Биохимия

Панкреатический глюкагон, наряду с несколь­кими другими биологическими пептидами, образу­ется из более крупного пептида преглюкагона, ко­торый кодируется геном препроглюкагона, распо­ложенным у человека на хромосоме 2. В L-клетках тонкой кишки и а-клетках панкреатических ост­ровков проглюкагон расщепляется тканеспеци­фичными протеазами (прогормонконвертазами) на разные пептиды. Под действием про- гормонконвертазы 2 в а-клетках из проглюкагона образуются глюкагон, N-концевой родственный глицентину пептид, небольшой центральный гек­сапептид и крупный С-концевой фрагмент.

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, со­стоящий из 29 аминокислотных остатков. Его моле­кулярная масса равна 3485. У здорового человека средняя концентрация иммунореактивного глюка- гона в плазме составляет 75 пг/мл (25 пмоль/л). На долю собственно панкреатического глюкагона приходится только 30-40% этого количества. Остальное — это гетерогенная смесь молекул с боль­шей молекулярной массой, которые перекрестно реагируют с антителами к глюкагону (проглюкагон, глицентин и оксинтомодулин). Период полужизни глюкагона в крови — 3-6 минут. Он элиминируется из крови главным образом печенью и почками.

Секреция

Глюкоза ингибирует секрецию глюкагона. Пока не ясно, влияет ли она на а-клетки непосредствен­но или через повышение продукции инсулина и со- матостатина, которые прямо угнетают активность а-клеток (см. ранее). Кроме того, Р-клетки секрети- руют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), а на а-клетках недавно были обнаружены ее рецеп­торы. Поэтому ГАМК может играть роль в ингиби­ровании активности а-клеток.

Многие аминокислоты, хотя и в разной степени, стимулируют секрецию глюкагона. Некоторые из них (например, аргинин) повышают секрецию как глюкагона, так и инсулина; другие (например, аланин) стимулируют главным образом секрецию глюкагона. Лейцин (мощный стимулятор секреции инсулина) на секрецию глюкагона не влияет. К ве­ществам, стимулирующим секрецию глюкагона, относятся также катехоламины, гормоны желудоч­но-кишечного тракта [холецистокинин (ХЦК), га- стрин, желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП), а также глюкокортикоиды]. Секреция глюкагона возрастает при стимуляции как симпа­тической, так и парасимпатической нервной систе­мы (блуждающего нерва). Это играет важную роль в усилении реакции а-клеток на гипогликемию. Высокая концентрация жирных кислот в крови по­давляет секрецию глюкагона.

В отличие от инсулина, который способствует запасанию энергии в разных тканях, глюкагон обеспечивает ткани энергией между приемами пищи. От отношения инсулин/глюкагон зависит активность (фосфорилирование или дефосфори- лирование) ключевых ферментов обмена веществ. Кроме того, от этого отношения зависит и количе­ство ферментов, определяющих формирование или расходование запасов питательных веществ.

В силу анатомической близости к поджелудочной железе, главным органом-мишенью глюкагона явля­ется печень. Концентрация глюкагона в воротной вене достигает 300-500 пг/мл (100-166 пмоль/л). Его сигнал реализуется через глюкагоновые рецеп­торы, сопряженные с G-белком (PCGB), наиболь­шее количество которых расположено на поверх­ности именно гепатоцитов. Связывание глюкагона со своими печеночными рецепторами активирует аденалатциклазу и продукцию цАМФ, что, в свою очередь, стимулирует распад гликогена, образова­ние глюкозы из аминокислотных предшественни­ков (глюконеогенез) и кетоновых тел из жирных кислот (кетогенез). Глюкагон способствует погло­щению аланина печенью, тормозит реэстерифика- цию жирных кислот, направляя их на путь образо­вания кетоновых тел (см. далее). В результате про­дукция печенью источников энергии (глюкозы и кетоновых тел) возрастает. Влияние физиологи­ческих концентраций глюкагона на другие ткани (кроме печени) остается неизвестным.

Пептиды, родственные глюкагону

В L-клетках тонкой кишки под действием про- гормонконвертазы 1/3 из проглюкагона образуется другой набор пептидов — глицентин, полипептид, родственный глицентину (ППРГ), оксинтомоду- лин и два глюкагоноподобных пептида (ГПП-1 и ГПП-2). Глицентин и оксинтомодулин в высоких концентрациях обладают рядом биологических эффектов, но все они могут быть следствием низкоаффинного взаимодействия этих пептидов с рецепторами глюкагона, ГПП-1 и ГПП-2. Специальные рецепторы глицентина и оксинтомодулина не найдены, и неизвестно, воз­действуют ли эти пептиды в физиологических кон­центрациях на какие-либо процессы. Биологиче­ская активность ППРГ вообще не установлена. Од­нако ГПП-1 и ГПП-2 принадлежит важная роль в метаболизме питательных веществ.

ГПП-1 существует в двух активных формах: ГПП-1 (7-36) и ГПП-1 (7-37). Он секретируется L-клетками кишки в ответ на прием пищи и связы­вается со своими рецепторами (PCGB), сходными с рецепторами глюкагона. В крови ГПП-1 быстро инактивируется (t_1/2 < 2 минут) вездесущей дипеп- тидилпептидазой IV (ДПП-IV), которая отщепля­ет от него два N-концевых аминокислотных остат­ка. Главной мишенью ГПП-1 являются островки поджелудочной железы, где он стимулирует про­дукцию и секрецию инсулина и соматостатина и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, ГПП-1 препятствует деструкции р-клеток и стиму­лирует их пролиферацию. К другим мишеням ГПП-1 относятся желудок (где этот пептид тормо­зит его опустошение и стимулирует секрецию со­ляной кислоты), головной мозг (где ГПП-1 угнетает аппетит, вызывая потерю веса) и сердце (на ко­торое он оказывает ряд защитных влияний).

При приеме пищи вместе с ГПП-1 секретирует­ся ГПП-2. Он взаимодействует со своими PCGB, которые очень похожи на рецепторы глюкагона и ГПП-1, и также инактивируется ДПП-IV. Его главной мишенью является, по-видимому, кишеч­ник, где он стимулирует рост слизистой и всасыва­ние питательных веществ, одновременно угнетая перистальтику.

Соматостатин

Ген соматостатина локализован на длинном пле­че хромосомы 3. Он кодирует пептид, состоящий из 116 аминокислотных остатков (препросоматостатин), С-концевой фрагмент которого (из 14 амино­кислотных остатков, молекулярная масса 1640) представляет собой гормон соматостатин. Соматостатин продуцируется 5-клетками, располо­женными по периферии островков Лангерганса, но впервые был обнаружен в гипота­ламусе и получил свое название, благодаря способ­ности ингибировать секрецию гормона роста (ГР, или соматотропина) Позднее соматостатин был найден во многих тканях, включая различные об­ласти головного мозга, желудочно-кишечный тракт и поджелудочную железу. В ЦНС и поджелу­дочной железе преобладает соматостатин-14, но 5-10% иммунореактивного соматостатина в голов­ном мозге приходится на долю пептида из 28 ами­нокислотных остатков — соматостатина-28. Его N-концевая последовательность состоит 14 амино­кислотных остатков, а С-концевая — представляет собой соматостатин-14. В тонкой кишке, напротив, преобладает соматостатин-28; на его долю прихо­дится 70-75%, а на долю соматостатина-14 — лишь 25-30% иммунореактивного гормона. Соматоста- тин-28 ингибирует секрецию ГР и инсулина в 10 раз сильнее, чем соматостатин-14. С другой сто­роны, секреция глюкагона сильнее ингибируется именно соматостатином-14.

Большинство известных стимуляторов секреции инсулина (глюкоза, аргинин, ЖИП и толбутамид)

усиливает также секрецию соматостатина 8-клетка­ми. Роль соматостатина, присутствующего в крови, остается неясной; основная функция этого пептида заключается, по-видимому, в паракринной регуля­ции активности островковой ткани поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. У человека физиологический уровень соматостатина в сыво­ротке редко превышает 80 пг/мл (49 пмоль/л). Ме­таболический клиренс экзогенного соматостатина происходит очень бытро (t_1/2 < 3 минут).

С помощью молекулярного клонирования недавно было доказано существование не менее 5 разных рецепторов соматостатина (РСС 1-5), и все они являются PCGB. Размеры этих рецепто­ров колеблются от 364 до 418 аминокислотных ос­татков (105 из них присутствуют во всех рецепто­рах). РРС обнаружены в ЦНС и во многих других тканях, включая гипофиз, тонкую кишку и подже­лудочную железу. Они активируют тирозиновые фосфатазы, что препятствует секреторному про­цессу за счет дефосфорилирования участвующих в этом процессе белков.

 Биологическая роль глюкагоноподобных пептидов