Сахарный диабет 2 типа (раньше называвшийся инсулинонезависимым), характеризуется инсулинорезистентностью и относительной, а не абсолютной, недостаточностью инсулина. В США на его долю приходится 80-90% всех случаев сахарного диабета. Диабет этого типа обычно диагностируется у лиц старше 40 лет с той или иной степенью ожирения. Для таких больных инсулинотерапия не является жизненно необходимой, хотя со временем секреция инсулина у них нарушается, и у многих возникает потребность в экзогенном инсулине. Кетоз в этих случаях развивается редко, только как следствие тяжелого стресса (травмы или инфекции).
Характер первичного дефекта при сахарном диабете 2 типа остается неизвестным. Нечувствительность тканей к инсулину, характерную для большинства больных независимо от их веса, относят на счет нескольких различных факторов, включая гипотетический генетический фактор, активность которого возрастает в таких провоцирующих инсулинорезистентность условиях, как возраст, сидячий образ жизни и абдоминальное (висцеральное) ожирение. Кроме того, сахарному диабету 2 типа сопутствует снижение реакции панкреатических Р-клеток на глюкозу — генетический дефект, усугубляющийся с возрастом вследствие постепенного замещения Р-клеток амилоидными отложениями. Хроническая гипергликемия, развивающаяся в таких условиях, способствует как формированию инсулинорези- стентности тканей, так и нарушению реакции р-клеток на инсулин. Снижение уровня глюкозы в крови в какой-то степени повышает чувствительность тканей к инсулину и его секрецию в ответ на глюкозу. Сахарный диабет 2 типа часто остается недиагностированным на протяжении многих лет, поскольку гипергликемия развивается очень медленно и вначале остается бессимптомной. Однако, несмотря на столь «мягкое» течение диабета, он сопряжен с высоким риском макро- и осложнений.
Генетика сахарного диабета 2 типа изучена недостаточно, хотя предрасположенность к нему во многом зависит именно от генетических факторов. Это связано, по всей вероятности, с гетерогенной природой заболевания и трудностью вычленения роли приобретенных факторов, влияющих на секрецию инсулина и регуляцию гликемии.
Подгруппы сахарного диабета 2 типа
Сахарный диабет 2 типа разделяют на две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия ожирения. Особенности этого заболевания, которые позволили бы осуществить его дальнейшую классификацию, в настоящее время неизвестны. Уровень инсулина в сыворотке зависит от степени гипергликемии и является слишком ненадежным показателем, чтобы его можно было бы использовать для такой классификации.
Диабет 2 типа с ожирением
Распространенность ожирения среди больных диабетом из разных расовых групп различна. Если среди китайцев и японцев с сахарным диабетом 2 типа она не превышает 30%, то в Северной Америке, Европе и Африке ожирение наблюдается у 60-80% больных, а у индейцев Пима и жителей тихоокеанских островов Науру и Самоа достигает 100%. Снижение чувствительности к эндогенному инсулину коррелирует с выраженностью преимущественно абдоминального ожирения, т.е. с отношением окружностей талии и бедер. Кроме того, растяжение адипоцитов и высокое содержание гликогена и жира в печеночных и мышечных клетках также препятствуют дальнейшему запасанию этих веществ. В относительно легких случаях заболевания часто имеет место гиперплазия панкреатических р-клеток, что и определяет, по-видимому, сохранение или даже усиление реакции инсулина на глюкозу и другие стимулы. В более тяжелых случаях хроническая гипергликемия натощак может стать причиной вторичного (и потенциально обратимого) ослабления секреции инсулина. Этот феномен называют «десенситизацией» р-клеток или «глюкозотоксичностью». Он специфичен именно для глюкозы, и снижение гипергликемии под влиянием диеты, производных сульфанилмо- чевины или инсулина восстанавливает чувствительность Р-клеток к стимуляции глюкозой.
Однако гипергликемия имеет место не у всех больных с ожирением и инсулинорезистентно- стью. Сахарный диабет при наличии инсулиноре- зистентности развивается лишь при исходном нарушении способности р-клеток компенсировать возросшие потребности в инсулине. Кроме того, как отмечено выше, у больных сахарным диабетом 2 типа функция р-клеток прогрессивно снижается, что приводит к дальнейшему повышению уровня глюкозы в крови, даже если степень инсулинорези- стентности остается стабильной.
Метаболический синдром (синдром X)
Сахарный диабет 2 типа с ожирением и инсу- линорезистентностью нередко сопровождается рядом других сдвигов, которые получили название метаболического синдрома. Гипергликемия у таких больных часто регистрируется на фоне ги- перинсулинемии, дислипидемии и артериальной гипертонии, что приводит к ишемической болезни сердца и инсульту. Предполагается, что в основе сочетания этих нарушений лежит генетический дефект, обусловливающий инсулинорезистент- ность, особенно в тех случаях, когда она усугубляется ожирением. Согласно данной гипотезе, нарушение действия инсулина приводит к гипергликемии, которая, в свою очередь, вызывает гиперинсулинемию. Если возрастание уровня инсулина недостаточно для компенсации гипергликемии, то проявляется сахарный диабет 2 типа.
Повышенный уровень инсулина способствует повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах, что приводит к артериальной гипертонии. Ги- перинсулинемия усиливает также продукцию ли- попротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, приводя к гипертриглицеридемии [и, следовательно, к снижению холестерина ЛПВП (ли- попротеинов высокой плотности)]. Больше того, повышенный уровень инсулина (из-за его взаимодействия с рецепторами ростовых факторов) может стимулировать пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных сосудистых клеток, способствуя развитию атеросклероза.
Хотя связь между перечисленными нарушениями не вызывает сомнений, механизм этой связи остается недоказанным и требует экспериментальных исследований. Не все согласны с тем, что причиной артериальной гипертонии является гиперинсули- немия, обусловленная инсулинорезистентностью. Действительно, у больных с гиперинсулинемией вследствие инсулиномы артериальное давление обычно остается нормальным, а удаление опухоли, нормализующее уровень инсулина, не приводит к снижению давления.
Альтернативная гипотеза исходит из роли висцерального ожирения как прямой причины всех остальных компонентов метаболического синдрома. Висцеральное ожирение является независимым фактором риска всех этих компонентов. Адипо- циты секретируют фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), лептин, адипонектин и резистин (см. книгу 2). Роль всех этих соединений в качестве причины метаболического синдрома продолжает изучаться, но совершенно ясно, что адипоциты не являются безучастными свидетелями возникающих изменений, а играют активную роль в развитии системной инсулинорезистентности, артериальной гипертонии и гиперлипидемии. Больше того, висцеральное ожирение увеличивает опасность тромбоза сосудов, поскольку при этом состоянии возрастает уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), продуцируемого сальниковыми адипоцитами и ингибирующего лизис тромба. Все это подчеркивает важность использования диеты и физических нагрузок (снижающих степень висцерального ожирения) в лечении метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа с ожирением.
Главный смысл объединения перечисленных нарушений в один синдром (как бы его ни называть) заключается в привлечении внимания врачей к необходимости коррекции не только гипергликемии, но и артериальной гипертонии и гиперлипидемии, которые у таких больных являются основной причиной инфарктов, инсультов и смерти. Кроме того, врачи должны помнить, что выбирая гипотензивные или гиполипидемические средства для устранения соответствующих компонентов синдрома, необходимо учитывать возможные побочные влияния таких средств на другие его компоненты. Например, не следует применять гипотензивные средства, повышающие уровень липидов (диуретики, (3-блокаторы) или содержание сахара в крови (диуретики). Точно так же, нужно воздерживаться от назначения средств, снижающих гиперлипидемию, но увеличивающих инсулинорезистентность вследствие повышения гликемии (ниацин).
Сахарный диабет 2 типа без ожирения
Ожирение отсутствует примерно у 20-40% больных сахарным диабетом 2 типа (среди больных в Азии этот процент выше, а среди жителей тихоокеанских островов и индейцев Пима, проживающих на юго-западе Америки и в Мексике, — ниже). Основной дефект при сахарном диабете 2 типа без ожирения заключается, по-видимому, в недостаточной секреции инсулина (3-клетками, но определенная роль принадлежит и инсулинорезистентности. Эта степень инсулинорезистентности в большинстве случаев не имеет клинического значения, так как такие больные обычно (в отсутствие редких сопутствующих состояний — липоатрофии или acanthosis nigricans) поддаются инсулинотерапии.
Сахарный диабет 2 типа пока считается идиопа- тическим заболеванием. Однако, благодаря разработке биотехнологических методов, все чаще обнаруживается причинная роль генетических дефектов, особенно среди больных без ожирения. Больных с наличием таких дефектов недавно выделили в отдельную группу (см. табл. 8.5). У большинства из них либо нарушено действие инсулина на пострецепторном уровне, либо отсутствует или запаздывает первая фаза секреции инсулина в ответ на глюкозу. В то же время другие стимулы (внутривенное введение аминокислот или толбу- тамида, а также внутримышечное введение глюкагона) часто увеличивают острый выброс инсулина.
Гипергликемия у больных с сахарным диабетом 2 типа нередко поддается лечению диетой или пе- роральными противодиабетическими средствами. Иногда для этого (но не для предотвращения кетоацидоза) приходится применять инсулин.