Что отличает женщин, на которых ЗГТ оказывает неблагоприятное действие, от тех, у кого лечение протекает без осложнений?
У всех женщин, так или иначе, наступает менопауза. Однако вегетососудистые симптомы, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, рака МЖ и толстого кишечника, болезни Альцгеймера индивидуальны и не появляются все вместе у каждой женщины. Отсюда возникает вопрос: а всем ли женщинам необходимо назначать одни и те же препараты в одной и той же дозе? Ответ один: нет, конечно.
ЗГТ так же индивидуальна, как возраст, состояние здоровья каждой отдельной женщины.
Перед назначением ЗГТ после углубленного сбора анамнеза и гинекологического осмотра важно оценить состояние молочных желез:
- — осмотр и пальпация МЖ;
- — маммография (УЗИ) МЖ;
- — оценка маммографической плотности: «плотная» (темная) структура — это соединительная и железистая ткань, а также протоки. Жировая ткань на снимках «светлая» (прозрачная).
После 50 лет ММГ-плотности быть не должно, так как превалирует жировая ткань.
ЗГТ влияет на ММГ-плотность неодинаково. Имеют значение возраст, ИМТ, активность ферментов молочных желез, доза препарата, тип гестагена и путь введения, сопутствующие заболевания.
При монотерапии эстрогенами ММГ-плотность повышается на 12,3%, при комбинированной монофазной терапии — на 19-70% (в зависимости от типа гестагена). Гестагены включены в препараты для защиты эндометрия и предупреждения маточных кровотечений. При выборе ЗГТ необходимо обращать внимание на тип гестагена.
Выбор препарата для ЗГТ основан на том же правиле, что и выбор контрацептивов: более безопасны гестагены с антиандрогенным эффектом (диеногест, дроспиренон, входящие в состав климодиена, анжелика) или с метаболически нейтральным эффектом (дюфастон) в составе фемостона 1/10, 2/10, 1/5.
Гестагены с антиандрогенным эффектом снижают уровень свободного тестостерона, действуя напрямую, а за счет эстрадиола, который проходит через печень, повышается глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), дополнительно связывающий свободный тестостерон, а также ИПФР-1, инсулин. За счет этого уменьшается ин-сулинорезистентность, МЖ защищаются от стимуляции пролиферативных процессов.
Гестагены с антиандрогенным и метаболически нейтральным эффектом не увеличивают уровень агрессивных метаболитов эстрона в ткани МЖ. Изменения молочных желез в лучшую сторону при их применении подтверждаются при УЗИ МЖ и ММГ.
При сборе анамнеза и обследовании необходимо выяснить сопутствующие заболевания и нарушения у женщин, которые могут оказывать неблагоприятный эффект на молочные железы.
- Гипогликемия стимулирует секрецию пролактина, а он в свою очередь при наличии гиперэстрогении способен стимулировать процессы пролиферации в МЖ.
- Гиперэстрогения влияет на повышение пролактина, так как она активирует экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Этим действием могут обладать не только натуральные, но и синтетические эстрогены.
- При сахарном диабете частота возникновения мастопатии составляет 67—70% (Межевитинова Е. А., 2012), а островки поджелудочной железы содержат рецепторы к пролактину.
ТТГ и тироксин участвуют в дифференцировке эпителия МЖ. Патология щитовидной железы на фоне мастопатии выявлена в 64% случаев (чаще при гипотиреозе). При первичном гипотиреозе у 40% больных повышен уровень пролактина.
Манифестация заболеваний щитовидной железы приходится на перименопаузальный период. При этом женщины, жалуясь на «климактерические» симптомы, в 28% на самом деле страдают заболеваниями щитовидной железы. Наиболее часто выявляются узловые образования в щитовидной железе (16,4%) и первичный гипотиреоз (9,5%) (Берштейн Л. М., 2005).
При выявлении заболеваний внутренних органов (печень, желчный пузырь, ЖКТ и др.), при нарушении сердечно-сосудистой и эндокринной систем пациентку консультируют также терапевт (кардиолог), эндокринологом. После поставленного ими диагноза следует еще раз оценить пользу/риск ЗГТ.
В Австралии (2000 г.) проводилось наблюдение в течение трех лет, которое показало, что самолечение эстрогенами, прогестероном или их комбинацией у оперированных женщин по поводу рака молочных желез не приводило к повышению относительного риска рецидива рака молочных желез. Таким образом, даже самолечение (ЭТОГО НЕ СТОИТ ПОВТОРЯТЬ!) тяжелого климактерического синдрома после операции на МЖ показало положительный клинический результат применения заместительной гормональной терапии.
Накопившийся опыт подтверждает отсутствие противопоказаний к применению ЗГТ у женщин после операции по поводу рака МЖ при адекватном выборе терапии гинекологом и уверенности в хорошем прогнозе онколога.
При ожирении и инсулинорезистентности повышены инсулин, ИПФР-1. Они относятся к факторам риска и стимулируют клеточную пролиферацию в МЖ, тормозят апоптоз.
У здоровой женщины процессы апоптоза, а также пролиферации и дифференцировки клеток всегда уравновешены. Этому отчасти способствует трансформирующий фактор, который стимулирует апоптоз, подавляет пролиферацию и дифференцировку клеток. Инсулиноподобный фактор роста может локально синтезироваться в строме МЖ, но в основном синтез его происходит в печени под влиянием гормона роста и избыточного употребления насыщенных жиров и углеводов. Инсулин также является мощным митотиком по отношению к молочным железам, как и ИПФР.
Эстрогены, назначаемые перорально, в том числе в составе комбинированного препарата, проходя через печень, усиливают синтез белка, связывающего ИПФР-1. Уровень ИПФР-1 в крови при этом снижается на 20—40%.
В то же время трансдермальная терапия эстрогенами не влияет на уровень ИПФР-1.
Гестагены влияют на ИПФР-1 по-разному: дюфастон метаболически нейтрален, не влияет на повышение ИПФР-1, МДПА и производные 19-норстероидов повышают уровень ИПФР-1 и его активность.
Обычно гестагены взаимодействуют с прогестероно-выми рецепторами, но производные 19-норстероидов и МДПА связываются не только с прогестероновыми, но и с ан-дрогенными рецепторами, проявляя андрогенный эффект. Кроме того, они обладают сильной антигонадотропной активностью и тормозят синтез эстрадиола собственными яичниками.
Диеногест и дросперинон несут антиандрогенный эффект и составляют своеобразное «окно» безопасности между степенью прогестагенной активности на эндометрий и пролиферативными влияниями на МЖ (Otto С, Fuchs | Altman et al, 2008). ,у женщин в постменопаузе с повышенным уровнем тестостерона риск рака МЖ возрастает, возможно, в результате ароматизации тестостерона в эстрадиол или прямой стимуляции андрогенами пролиферативных процессов в ткани молочных желез.
У «здоровых» женщин можно выявить полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию рака.