Что отличает женщин, на которых ЗГТ оказывает не­благоприятное действие, от тех, у кого лечение протекает без осложнений?

У всех женщин, так или иначе, наступает менопауза. Однако вегетососудистые симптомы, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, рака МЖ и толстого кишечника, болезни Альцгеймера индивидуальны и не появляются все вместе у каждой женщины. Отсюда возникает вопрос: а всем ли женщинам необходимо назна­чать одни и те же препараты в одной и той же дозе? Ответ один: нет, конечно.

ЗГТ так же индивидуальна, как возраст, состояние здо­ровья каждой отдельной женщины.

Перед назначением ЗГТ после углубленного сбора анамнеза и гинекологического осмотра важно оценить состояние молочных желез:

  • —  осмотр и пальпация МЖ;
  • —  маммография (УЗИ) МЖ;
  • —  оценка маммографической плотности: «плотная» (темная) структура — это соединительная и желе­зистая ткань, а также протоки. Жировая ткань на снимках «светлая» (прозрачная).

После 50 лет ММГ-плотности быть не должно, так как превалирует жировая ткань.

ЗГТ влияет на ММГ-плотность неодинаково. Имеют значение возраст, ИМТ, активность ферментов молочных желез, доза препарата, тип гестагена и путь введения, со­путствующие заболевания.

При монотерапии эстрогенами ММГ-плотность по­вышается на 12,3%, при комбинированной монофазной терапии — на 19-70% (в зависимости от типа гестагена). Гестагены включены в препараты для защиты эндомет­рия и предупреждения маточных кровотечений. При выборе ЗГТ необходимо обращать внимание на тип гестагена.

Выбор препарата для ЗГТ основан на том же правиле, что и выбор контрацептивов: более безопасны гестагены с антиандрогенным эффектом (диеногест, дроспиренон, вхо­дящие в состав климодиена, анжелика) или с метаболически нейтральным эффектом (дюфастон) в составе фемостона 1/10, 2/10, 1/5.

Гестагены с антиандрогенным эффектом снижают уровень свободного тестостерона, действуя напрямую, а за счет эстрадиола, который проходит через печень, повыша­ется глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), дополнительно связывающий свободный тестостерон, а также ИПФР-1, инсулин. За счет этого уменьшается ин-сулинорезистентность, МЖ защищаются от стимуляции пролиферативных процессов.

Гестагены с антиандрогенным и метаболически ней­тральным эффектом не увеличивают уровень агрессивных метаболитов эстрона в ткани МЖ. Изменения молочных желез в лучшую сторону при их применении подтвержда­ются при УЗИ МЖ и ММГ.

При сборе анамнеза и обследовании необходимо выяс­нить сопутствующие заболевания и нарушения у женщин, которые могут оказывать неблагоприятный эффект на молочные железы.

  • Гипогликемия стимулирует секрецию пролактина, а он в свою очередь при наличии гиперэстрогении способен стимулировать процессы пролиферации в МЖ.
  • Гиперэстрогения влияет на повышение пролактина, так как она активирует экспрессию гена, отвечающего за син­тез пролактина. Этим действием могут обладать не только натуральные, но и синтетические эстрогены.
  • При сахарном диабете частота возникновения мас­топатии составляет 67—70% (Межевитинова Е. А., 2012), а островки поджелудочной железы содержат рецепторы к пролактину.

ТТГ и тироксин участвуют в дифференцировке эпи­телия МЖ. Патология щитовидной железы на фоне мас­топатии выявлена в 64% случаев (чаще при гипотиреозе). При первичном гипотиреозе у 40% больных повышен уровень пролактина.

Манифестация заболеваний щитовидной железы приходится на перименопаузальный период. При этом женщины, жалуясь на «климактерические» симптомы, в 28% на самом деле страдают заболеваниями щитовидной железы. Наиболее часто выявляются узловые образования в щитовидной железе (16,4%) и первичный гипотиреоз (9,5%) (Берштейн Л. М., 2005).

При выявлении заболеваний внутренних органов (печень, желчный пузырь, ЖКТ и др.), при нарушении сердечно-сосудистой и эндокринной систем пациентку кон­сультируют также терапевт (кардиолог), эндокринологом. После поставленного ими диагноза следует еще раз оценить пользу/риск ЗГТ.

В Австралии (2000 г.) проводилось наблюдение в течение трех лет, которое показало, что самолечение эстрогенами, прогестероном или их комбинацией у оперированных женщин по поводу рака молочных желез не приводило к повышению относительного риска рецидива рака молоч­ных желез. Таким образом, даже самолечение (ЭТОГО НЕ СТОИТ ПОВТОРЯТЬ!) тяжелого климактерического синдрома после операции на МЖ показало положитель­ный клинический результат применения заместительной гормональной терапии.

Накопившийся опыт подтверждает отсутствие проти­вопоказаний к применению ЗГТ у женщин после операции по поводу рака МЖ при адекватном выборе терапии гине­кологом и уверенности в хорошем прогнозе онколога.

При ожирении и инсулинорезистентности повышены инсулин, ИПФР-1. Они относятся к факторам риска и стимулируют клеточную пролиферацию в МЖ, тормозят апоптоз.

У здоровой женщины процессы апоптоза, а также пролиферации и дифференцировки клеток всегда уравно­вешены. Этому отчасти способствует трансформирующий фактор, который стимулирует апоптоз, подавляет проли­ферацию и дифференцировку клеток. Инсулиноподобный фактор роста может локально синтезироваться в строме МЖ, но в основном синтез его происходит в печени под влиянием гормона роста и избыточного употребления насыщенных жиров и углеводов. Инсулин также является мощным митотиком по отношению к молочным железам, как и ИПФР.

Эстрогены, назначаемые перорально, в том числе в со­ставе комбинированного препарата, проходя через печень, усиливают синтез белка, связывающего ИПФР-1. Уровень ИПФР-1 в крови при этом снижается на 20—40%.

В то же время трансдермальная терапия эстрогенами не влияет на уровень ИПФР-1.

Гестагены влияют на ИПФР-1 по-разному: дюфастон метаболически нейтрален, не влияет на повышение ИПФР-1, МДПА и производные 19-норстероидов повы­шают уровень ИПФР-1 и его активность.

Обычно гестагены взаимодействуют с прогестероно-выми рецепторами, но производные 19-норстероидов и МДПА связываются не только с прогестероновыми, но и с ан-дрогенными рецепторами, проявляя андрогенный эффект. Кроме того, они обладают сильной антигонадотропной активностью и тормозят синтез эстрадиола собственными яичниками.

Диеногест и дросперинон несут антиандрогенный эффект и составляют своеобразное «окно» безопасности между степенью прогестагенной активности на эндометрий и пролиферативными влияниями на МЖ (Otto С, Fuchs | Altman et al, 2008). ,у женщин в постменопаузе с повышенным уровнем тестостерона риск рака МЖ возрастает, возможно, в резуль­тате ароматизации тестостерона в эстрадиол или прямой стимуляции андрогенами пролиферативных процессов в ткани молочных желез.

У «здоровых» женщин можно выявить полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию рака.