Недостаточность липопротеинлипазы или ее кофактора
Клинические проявления
А. Клиническая картина
Клинические проявления этих нарушений одинаковы; оба они наследуются как аутосомно-рецес- сивный признак. У больных, потребляющих типичную для жителей Северной Америки диету, обычно наблюдается выраженная липемия [уровень триглицеридов 2000-25000 мг% (23-287,5 ммоль/л)]. Часто имеет место гепато- и спленомегалия. Печень, селезенка и костный мозг перегружены пенистыми клетками. Описаны случаи инфаркта селезенки. Отмечается гиперспленизм с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Характерны боли в эпигастральной области и явный панкреатит, а также эруптивные ксантомы. Все эти симптомы и признаки могут проявляться в раннем детстве, но иногда привлекают внимание только после приступа острого панкреатита или случайного обнаружения липеми- ческой сыворотки. Ожирение, как правило, отсутствует. Углеводный обмен нарушается только в тех случаях, когда панкреатит приводит к снижению секреции инсулина. Эстрогены, стимулируя печеночную продукцию ЛПОНП, усиливают липемию. Поэтому беременность, лактация или прием эстрогенов увеличивают риск развития панкреатита.
Б. Лабораторные данные
В сыворотке преобладают хиломикроны. Поэтому после ее хранения в холодильнике в течение ночи четко виден поверхностный беловатый слой. Однако во многих случаях умеренно возрастает и содержание ЛПОНП, и у беременных или получающих эстрогены женщин липемия имеет смешанное происхождение. Уровень ЛПНП в сыворотке снижен, что связано, вероятно, с катаболизмом ЛПОНП не по пути образования ЛПНП. Содержание холестерина ЛПВП также снижено.
Ограничение потребления жиров до 10-15 г в сутки в таких случаях уже через 3-4 дня приводит к резкому падению концентрации триглицеридов [обычно до 200-600 мг% (2,3-6,9 ммоль/л)]. Диагноз недостаточности ЛПЛ подтверждается результатами определения липолитической активности плазмы через 10 минут после внутривенного введения гепарина в дозе 0,2 мг/кг. Добавление к сыворотке 0,5 моль/л хлорида натрия (который ингибирует ЛПЛ, но не печеночную липазу) позволяет установить причину нарушения липолиза. Отсутствие кофактора апо C-II легче всего обнаружить с помощью электрофореза или изоэлектриче- ского фокусирования белков ЛПОНП.
Лечение
Первичная хиломикронемия лечится только диетой. На долю жира не должно приходиться более 10% общей калорийности пищи. Для взрослых людей это составляет 15—30 г в сутки. Поскольку нарушен липолиз, ограничивать следует потребление не только насыщенных, но и ненасыщенных жиров. Для удовлетворения потребности в незаменимых жирных кислотах диета должна содержать не менее 5 г полиненасьпценных жиров и добавки жирорастворимых витаминов. Рекомендуется также потребление 500 мг рыбьего жира (омега-3 жирных кислот) в сутки. Такая диета (в отсутствие беременности, лактации или приема эстрогенов) обеспечивает поддержание концентрации триглицеридов в сыворотке на уровне ниже 1000 мг% (11,2 ммоль/г). Риск панкреатита при этом значительно снижается. Беременные женщины с такими расстройствами нуждаются в особенно тщательном наблюдении.
Эндогенная и смешанная липемия
Этиология и патогенез
В основе эндогенной (повышенный уровень ЛПОНП) и смешанной липемии лежат, по-видимому, несколько генетических дефектов. Поскольку ЛПОНП и хиломикроны являются конкурирующими субстратами внутрисосудистого липоли- за, повышенный уровень ЛПОНП препятствует элиминации хиломикронов из сыворотки. Поэтому с нарастанием степени эндогенной липемии она все больше приобретает характер смешанной. В других случаях смешанная липемия, вероятно, развивается с самого начала. Конкретные механизмы возникновения таких липемий остаются неясными, хотя известны некоторые семейные формы. Тяжесть ги- пертриглицеридемии увеличивают все факторы, повышающие секрецию ЛПОНП (ожирение с ин- сулинорезистентностью, сахарный диабет 2 типа, алкоголь и экзогенные эстрогены). У разных больных может преобладать либо повышенная продукцию ЛПОНП, либо замедленная их элиминация. Для значительного числа больных (гетерозигот по мутациям гена ЛПЛ) характерно частичное нарушение катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов. В большинстве случаев при выраженной эндогенной или смешанной липемии наблюдается центральное ожирение.
Клинические проявления
Клинические проявления этих форм гипертри- глицеридемии зависят от ее тяжести и включают эруптивные ксантомы, липоидную инфильтрацию сосудов сетчатки, периодические боли в эпигастральной области и острый панкреатит. Специфическое сочетание эндогенной липемии, центрального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, недостаточности ЛПЛ, а часто и артериальной гипертонии и гиперурикемии носит название метаболического синдрома, который может иметь генетическую основу.
Лечение
Первостепенное значение имеет резкое ограничение потребления жиров. Целью долговременной диетотерапии является достижение* идеального веса тела. Поскольку алкоголь стимулирует продукцию ЛПОНП, необходимо отказаться от его употребления. Потеря веса почти всегда сопровождается значительным снижением уровня триглицеридов (часто до нормы). Если этого не происходит, можно назначить производные фиброевой кислоты или никотиновую кислоту (в отсутствие инсулинорезистентности) порознь или вместе. При наличии инсулинорезистентности можно добавить фенформин с тиазолидиндионом или без него. Среди сахароснижающих препаратов наибольшим влиянием на липидный обмен обладает, по-видимому, пиоглитазон.
Семейная смешанная гиперлипидемия (ССГ)
Этиология
Как показывают эпидемиологические исследования, у родственников больных, перенесших инфаркт миокарда, часто обнаруживается СГГ. Это наследственное состояние, представляющее собой наиболее распространенную форму гиперлипопро- теинемии, встречается у 1-2% населения. В его основе лежит повышенная продукция ЛПОНП. У некоторых больных одновременно повышены уровни ЛПОНП и ЛПНП (смешанная гиперлипопротеи- немия), у других — только ЛПОНП или только ЛПНП. Характерна увеличенная концентрация апо В. Со временем липидный профиль сыворотки может меняться. У детей таких больных гиперли- попротеинемия может иметь иной характер. У тучных детей часто обнаруживается гипертриглице- ридемия, а у худых — повышение только ЛПНП в сыворотке.
Клинические проявления
Сухожильные или кожные ксантомы отсутствуют; возможны ксантелазмы. ССГ наследуется как менделирующий доминантный признак, связанный с дефектами разных генетических локусов. Факторы, увеличивающие тяжесть гипертриглице- ридемии при других расстройствах, усиливают ли- пемию и при данном синдроме.
Лечение
ССГ значительно увеличивает риск ИБС и требует агрессивной диетотерапии и применения лекарственных средств. Поскольку производные фиброевой кислоты часто повышают уровень ЛПНП у таких больных, а ионообменные смолы увеличивают содержание триглицеридов, рекомендуется использовать ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы. Если уровень триглицеридов остается повышенным или имеет место недостаточность ЛПЛ, то может потребоваться назначение ниацина.
Семейная дисбеталипопротеинемия (гилерлипопротеинемия типа III)
Этиология и патогенез
Для этого заболевания характерна определенная наследственная конституция, но все же необходимы дополнительные генетические исследования и оценка факторов внешней среды. Молекулярную основу составляет синтез изоформ апо Е, плохо взаимодействующих с рецепторами. В своей полной форме заболевание проявляется накоплением остатков ЛПОНП и хиломикронов в сыворотке. Обычно присутствуют как нормальные пребетали- попротеины, так и остатки частиц с бета-подвижностью при электрофорезе. Обнаруживаются также остатки частиц промежуточной плотности. Уровень ЛПНП снижен, что отражает нарушенное превращение остатков ЛПОНП в ЛПНП. Первичный дефект заключается в нарушении печеночного захвата богатых триглицеридами липопротеинов. Остатки частиц содержат эфиры холестерина, и поэтому уровень холестерина в сыворотке нередко возрастает в той же степени, что и концентрация триглицеридов. Диагноз подтверждает отсутствие аллелей Е-3 и Е-4 в геномной ДНК. Хотя гомози- готность по апо Е-2 обнаруживается примерно у 1% населения, далеко не у всех гомозигот гиперлипо- протеинемия имеет клиническое значение. Для ее клинического проявления необходимы дополнительные мутации гена апо Е. Некоторые из них обусловливают нарушение липидного обмена даже у гетерозигот, и это состояние называют доминантной дисбеталипопротеинемией.
Клинические проявления
Гилерлипопротеинемия и ее клинические признаки обычно проявляются у больных старше 20 лет. В более молодом возрасте гиперлипопротеинемия связана, по всей вероятности, с гипотиреозом или ожирением. У взрослых часто развиваются туберозные или туберо-эруптивные ксантомы, как правило, на локтях и коленях. Они представляют собой розоватые или желтоватые часто сливающиеся кожные узелки, диаметром 3-8 мм. Туберозные ксантомы, блестящие красноватые или оранжевые узелки до 3 и более мм в диаметре, обычно подвижны и безболезненны. Гораздо более специфичны для дисбеталипопротеинемии ксантомы другого типа — плоские, которые расположены в складках ладоней. Оранжевый цвет кожи в этих складках обусловлен отложением кароти- ноидов. Иногда такие ксантомы возвышаются над окружающей кожей и также безболезненны (плоские ксантомы наблюдаются также при холестазе).
В некоторых случаях обнаруживается нарушение толерантности к глюкозе, что ассоциируется обычно с повышенным уровнем липидов в крови. Часто имеет место ожирение, увеличивающее степень липемии. При гипотиреозе у больных с генетической конституцией, предрасполагающей к дисбеталипопротеинемии, нередко развивается особенно тяжелая гиперлипопротеинемия. Возрастает частота атеросклероза коронарных и периферических сосудов, особенно подвздошных и бедренных.
Лечение
Терапия требует ограниченного потребления холестерина, жира и алкоголя; диета должна быть направлена на снижение веса тела. Если это не помогает, назначают производные фиброевой кислоты или малые дозы ниацина (в отсутствие инсулинорезистентности). В упорных случаях эти средства можно применять вместе. Некоторые больные поддаются терапии одними лишь ингибиторами редуктазы, и добавление ниацина в большинстве случаев нормализует уровень липидов в сыворотке.