Недостаточность липопротеинлипазы или ее кофактора

Клинические проявления

А. Клиническая картина

Клинические проявления этих нарушений оди­наковы; оба они наследуются как аутосомно-рецес- сивный признак. У больных, потребляющих типич­ную для жителей Северной Америки диету, обычно наблюдается выраженная липемия [уровень три­глицеридов 2000-25000 мг% (23-287,5 ммоль/л)]. Часто имеет место гепато- и спленомегалия. Печень, селезенка и костный мозг перегружены пенистыми клетками. Описаны случаи инфаркта селезенки. От­мечается гиперспленизм с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Характерны боли в эпигаст­ральной области и явный панкреатит, а также эруп­тивные ксантомы. Все эти симптомы и признаки мо­гут проявляться в раннем детстве, но иногда привле­кают внимание только после приступа острого панкреатита или случайного обнаружения липеми- ческой сыворотки. Ожирение, как правило, отсутст­вует. Углеводный обмен нарушается только в тех случаях, когда панкреатит приводит к снижению секреции инсулина. Эстрогены, стимулируя пече­ночную продукцию ЛПОНП, усиливают липемию. Поэтому беременность, лактация или прием эстро­генов увеличивают риск развития панкреатита.

Б. Лабораторные данные

В сыворотке преобладают хиломикроны. По­этому после ее хранения в холодильнике в течение ночи четко виден поверхностный беловатый слой. Однако во многих случаях умеренно возрастает и содержание ЛПОНП, и у беременных или полу­чающих эстрогены женщин липемия имеет сме­шанное происхождение. Уровень ЛПНП в сыво­ротке снижен, что связано, вероятно, с катаболиз­мом ЛПОНП не по пути образования ЛПНП. Содержание холестерина ЛПВП также снижено.

Ограничение потребления жиров до 10-15 г в сутки в таких случаях уже через 3-4 дня приво­дит к резкому падению концентрации триглицери­дов [обычно до 200-600 мг% (2,3-6,9 ммоль/л)]. Диагноз недостаточности ЛПЛ подтверждается ре­зультатами определения липолитической активно­сти плазмы через 10 минут после внутривенного введения гепарина в дозе 0,2 мг/кг. Добавление к сыворотке 0,5 моль/л хлорида натрия (который ингибирует ЛПЛ, но не печеночную липазу) позво­ляет установить причину нарушения липолиза. Отсутствие кофактора апо C-II легче всего обнару­жить с помощью электрофореза или изоэлектриче- ского фокусирования белков ЛПОНП.

Лечение

Первичная хиломикронемия лечится только диетой. На долю жира не должно приходиться бо­лее 10% общей калорийности пищи. Для взрослых людей это составляет 15—30 г в сутки. Поскольку нарушен липолиз, ограничивать следует потребле­ние не только насыщенных, но и ненасыщенных жиров. Для удовлетворения потребности в незаме­нимых жирных кислотах диета должна содержать не менее 5 г полиненасьпценных жиров и добавки жирорастворимых витаминов. Рекомендуется так­же потребление 500 мг рыбьего жира (омега-3 жир­ных кислот) в сутки. Такая диета (в отсутствие бе­ременности, лактации или приема эстрогенов) обеспечивает поддержание концентрации тригли­церидов в сыворотке на уровне ниже 1000 мг% (11,2 ммоль/г). Риск панкреатита при этом значи­тельно снижается. Беременные женщины с такими расстройствами нуждаются в особенно тщатель­ном наблюдении.

Эндогенная и смешанная липемия

Этиология и патогенез

 

В основе эндогенной (повышенный уровень ЛПОНП) и смешанной липемии лежат, по-види­мому, несколько генетических дефектов. Посколь­ку ЛПОНП и хиломикроны являются конкури­рующими субстратами внутрисосудистого липоли- за, повышенный уровень ЛПОНП препятствует элиминации хиломикронов из сыворотки. Поэтому с нарастанием степени эндогенной липемии она все больше приобретает характер смешанной. В других случаях смешанная липемия, вероятно, развивает­ся с самого начала. Конкретные механизмы возник­новения таких липемий остаются неясными, хотя известны некоторые семейные формы. Тяжесть ги- пертриглицеридемии увеличивают все факторы, повышающие секрецию ЛПОНП (ожирение с ин- сулинорезистентностью, сахарный диабет 2 типа, алкоголь и экзогенные эстрогены). У разных боль­ных может преобладать либо повышенная продук­цию ЛПОНП, либо замедленная их элиминация. Для значительного числа больных (гетерозигот по мутациям гена ЛПЛ) характерно частичное на­рушение катаболизма богатых триглицеридами ли­попротеинов. В большинстве случаев при выра­женной эндогенной или смешанной липемии на­блюдается центральное ожирение.

Клинические проявления

Клинические проявления этих форм гипертри- глицеридемии зависят от ее тяжести и включают эруптивные ксантомы, липоидную инфильтрацию сосудов сетчатки, периодические боли в эпигаст­ральной области и острый панкреатит. Специфиче­ское сочетание эндогенной липемии, центрального ожирения, инсулинорезистентности, гиперглике­мии, недостаточности ЛПЛ, а часто и артериальной гипертонии и гиперурикемии носит название мета­болического синдрома, который может иметь гене­тическую основу.

Лечение

Первостепенное значение имеет резкое ограни­чение потребления жиров. Целью долговременной диетотерапии является достижение* идеального веса тела. Поскольку алкоголь стимулирует про­дукцию ЛПОНП, необходимо отказаться от его употребления. Потеря веса почти всегда сопровож­дается значительным снижением уровня триглице­ридов (часто до нормы). Если этого не происходит, можно назначить производные фиброевой кисло­ты или никотиновую кислоту (в отсутствие инсу­линорезистентности) порознь или вместе. При наличии инсулинорезистентности можно добавить фенформин с тиазолидиндионом или без него. Сре­ди сахароснижающих препаратов наибольшим влиянием на липидный обмен обладает, по-види­мому, пиоглитазон.

Семейная смешанная гиперлипидемия (ССГ)

Этиология

Как показывают эпидемиологические исследо­вания, у родственников больных, перенесших ин­фаркт миокарда, часто обнаруживается СГГ. Это наследственное состояние, представляющее собой наиболее распространенную форму гиперлипопро- теинемии, встречается у 1-2% населения. В его ос­нове лежит повышенная продукция ЛПОНП. У не­которых больных одновременно повышены уровни ЛПОНП и ЛПНП (смешанная гиперлипопротеи- немия), у других — только ЛПОНП или только ЛПНП. Характерна увеличенная концентрация апо В. Со временем липидный профиль сыворотки может меняться. У детей таких больных гиперли- попротеинемия может иметь иной характер. У туч­ных детей часто обнаруживается гипертриглице- ридемия, а у худых — повышение только ЛПНП в сыворотке.

Клинические проявления

Сухожильные или кожные ксантомы отсутству­ют; возможны ксантелазмы. ССГ наследуется как менделирующий доминантный признак, связан­ный с дефектами разных генетических локусов. Факторы, увеличивающие тяжесть гипертриглице- ридемии при других расстройствах, усиливают ли- пемию и при данном синдроме.

Лечение

ССГ значительно увеличивает риск ИБС и тре­бует агрессивной диетотерапии и применения ле­карственных средств. Поскольку производные фиброевой кислоты часто повышают уровень ЛПНП у таких больных, а ионообменные смолы увеличивают содержание триглицеридов, рекомен­дуется использовать ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы. Если уровень триглицеридов остается по­вышенным или имеет место недостаточность ЛПЛ, то может потребоваться назначение ниацина.

Семейная дисбеталипопротеинемия (гилерлипопротеинемия типа III)

Этиология и патогенез

 

Для этого заболевания характерна определен­ная наследственная конституция, но все же необхо­димы дополнительные генетические исследования и оценка факторов внешней среды. Молекулярную основу составляет синтез изоформ апо Е, плохо взаимодействующих с рецепторами. В своей пол­ной форме заболевание проявляется накоплением остатков ЛПОНП и хиломикронов в сыворотке. Обычно присутствуют как нормальные пребетали- попротеины, так и остатки частиц с бета-подвижностью при электрофорезе. Обнаруживаются так­же остатки частиц промежуточной плотности. Уро­вень ЛПНП снижен, что отражает нарушенное превращение остатков ЛПОНП в ЛПНП. Первич­ный дефект заключается в нарушении печеночного захвата богатых триглицеридами липопротеинов. Остатки частиц содержат эфиры холестерина, и по­этому уровень холестерина в сыворотке нередко возрастает в той же степени, что и концентрация триглицеридов. Диагноз подтверждает отсутствие аллелей Е-3 и Е-4 в геномной ДНК. Хотя гомози- готность по апо Е-2 обнаруживается примерно у 1% населения, далеко не у всех гомозигот гиперлипо- протеинемия имеет клиническое значение. Для ее клинического проявления необходимы дополни­тельные мутации гена апо Е. Некоторые из них обу­словливают нарушение липидного обмена даже у гетерозигот, и это состояние называют доминант­ной дисбеталипопротеинемией.

Клинические проявления

Гилерлипопротеинемия и ее клинические при­знаки обычно проявляются у больных старше 20 лет. В более молодом возрасте гиперлипопротеинемия связана, по всей вероятности, с гипотире­озом или ожирением. У взрослых часто развивают­ся туберозные или туберо-эруптивные ксантомы, как правило, на локтях и коленях. Они представляют собой розоватые или желтова­тые часто сливающиеся кожные узелки, диаметром 3-8 мм. Туберозные ксантомы, блестящие красно­ватые или оранжевые узелки до 3 и более мм в диа­метре, обычно подвижны и безболезненны. Гораздо более специфичны для дисбеталипопротеинемии ксантомы другого типа — плоские, которые распо­ложены в складках ладоней. Оранжевый цвет кожи в этих складках обусловлен отложением кароти- ноидов. Иногда такие ксантомы возвышаются над окружающей кожей и также безболезненны (пло­ские ксантомы наблюдаются также при холестазе).

В некоторых случаях обнаруживается наруше­ние толерантности к глюкозе, что ассоциируется обычно с повышенным уровнем липидов в крови. Часто имеет место ожирение, увеличивающее сте­пень липемии. При гипотиреозе у больных с гене­тической конституцией, предрасполагающей к дис­беталипопротеинемии, нередко развивается осо­бенно тяжелая гиперлипопротеинемия. Возрастает частота атеросклероза коронарных и перифериче­ских сосудов, особенно подвздошных и бедренных.

Лечение

Терапия требует ограниченного потребления хо­лестерина, жира и алкоголя; диета должна быть на­правлена на снижение веса тела. Если это не помога­ет, назначают производные фиброевой кислоты или малые дозы ниацина (в отсутствие инсулинорезистентности). В упорных случаях эти средства можно применять вместе. Некоторые больные поддаются терапии одними лишь ингибиторами редуктазы, и добавление ниацина в большинстве случаев нор­мализует уровень липидов в сыворотке.