В. Факторы, контролирующие состав тела и запасы жира
Запасы жира зависят от потребления, расходования и распределения энергетических субстратов, и каждая из этих составляющих является объектом сложной регуляции.
- Регуляция аппетита. Пищевое поведение регулируется гипоталамусом (см. рис. 11.5). Изменение концентрации метаболитов (глюкозы, жирных кислот) генерирует гипоталамические сигналы ко многим органам, от которых зависит вес тела. Столь сложное сетевидное строение системы нервной регуляции аппетита отчасти объясняет малую долговременную эффективность средств, подавляющих аппетит. Изменение концентрации питательных веществ (например, длинноцепочечных жирных кислот) или гормонов (инсулина, лептина) может непосредственно «ощущаться» головным мозгом и активировать эффекторные пути регуляции метаболизма глюкозы независимо от веса тела. В последнее десятилетие наши знания в области нервной регуляции аппетита и веса тела значительно расширились, что позволяет надеяться на разработку более эффективных средств против ожирения. Многие вещества, вызывающие (в качестве побочного эффекта) прибавку веса (например, антипсихотические препараты), также влияют на нервные механизмы регуляции аппетита. Выяснение роли различных сигнальных путей в мозге, влияющих на потребление пищи и расходование энергии, может уже в ближайшем будущем изменить подходы к лечению ожирения.
- Распределение питательных веществ. Следует подчеркнуть два момента. Первое — это роль синтеза мышечного белка в развитии ожирения. Чем меньше при избыточном потреблении пищи увеличивается масса мышечной ткани (в норме на мышцы приходится 40-45% веса тела), тем больше прирост жировой ткани. Блокада анаболических процессов в мышцах приводит к переполнению жировых депо. Мышечная ткань (основной компонент БЖМТ) сама по себе является источником теплопродукции. Поэтому изменение мышечного метаболизма под влиянием генетических факторов, гормонов, физической активности и других регуляторов должно играть важную роль в патогенезе ожирения.
Второе — это связь между инсулинорезистентностью и составом тела. Хорошо известно, что синдромы, сопровождающиеся инсулинорезистентно- стью, как правило, характеризуются избыточным весом и увеличением количества жира в организме. Однако влияние инсулинорезистентности на вес тела и баланс питательных веществ учитывается не всегда. У индейцев племени Пима (живущих на юго-западе США) резистентность периферических тканей к действию инсулина на поглощение глюкозы позволяет предвидеть меньшее последующее увеличение веса и жировых запасов. Физиологическое объяснение этого факта заключается в том, что периферическая инсулинорезистентность, снижая окисление глюкозы, способствует липолизу и окислению жира. Отсюда следует, что
периферическая инсулинорезистентность, которая обычно сочетается с ожирением, является еще одним звеном длинной обратной связи в системе, обеспечивающей окисление избытка жира. Подобно увеличению ОЭЗ, периферическая инсулинорезистентность способствует восстановлению баланса в жировом обмене. Как отмечалось выше, обе эти формы долговременной адаптации необходимы для сохранения баланса жира в организме, поскольку система быстрой регуляции этого баланса отсутствует. Естественно, в современном мире вредные для здоровья последствия инсулинорези- стентности (например, сахарный диабет, гиперли- попротеинемия) не позволяют считать такую адаптацию приемлемой ценой.
Инсулинорезистентность печени влияет на вес тела совершенно иначе, чем инсулинорезистентность периферических тканей (мышц и жира). Повышенная продукция глюкозы печенью и возникающая вследствие этого гиперинсулинемия ингибируют окисление жира и предрасполагают к прибавке веса, тогда как резистентность периферических тканей к инсулину способствует окислению жира и меньшему увеличению веса при избыточном потреблении пищи.
- Энергозатраты. ЭЗП зависят в основном от БЖМТ. Поэтому все, что приводит к увеличению метаболически активной БЖМТ, способствует сохранению веса тела при повышенном потреблении калорий. Кроме того, при прибавке веса ОЭЗ увеличиваются в большей степени, чем БЖМТ, и это также ослабляет влияние повышенного потребления калорий на вес тела.
Все больше возрастает понимание роли нервной системы в регуляции энергозатрат. Как свидетельствуют экспериментальные данные, головной мозг, действуя через автономную нервную систему, регулирует энергозатраты и даже промежуточный обмен. Это открывает возможности терапевтического воздействия не только на механизмы регуляции аппетита, но и на другие регуляторные пути в нервной системе.
Механизмы, посредством которых ЦНС регулирует потребление пищи, вес тела и метаболизм глюкозы. Многие гормоны и метаболиты действуют на нейроны гипоталамуса. Нисходящие нервные влияния координируют автономные, поведенческие и гормональные реакции на изменение метаболических сигналов. Объектом нервных влияний являются жировая ткань, поджелудочная железа, печень и мышцы. Изменения веса тела, метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину или его секреции обусловливают инсулинорезистентность
Г. Факторы, регулирующие запасы энергии в органах: жировая ткань — лучшее место запасания жира
Адипоциты, в которых запасается излишек калорий, обладают своей собственной внутренней системой регуляции метаболизма, способной влиять на общий обмен веществ в организме. Запасы жира зависят от количества и размеров (содержания липидов) адипоцитов. Раньше считали, что у взрослых количество жировых клеток не меняется, а прирост жировой массы происходит только за счет увеличения размеров этих клеток. Выяснилось, что это не так. Жировая ткань взрослого человека содержит преадипоциты, из которых образуются новые жировые клетки. Однако степень дифференцировки и пролиферации преадипоцитов (адипогенеза) у взрослого человека остается неясной. Прямые измерения скорости адипогенеза у человека показывают, что полупериод существования адипоцитов превышает 1 год (т.е. в неделю появляется примерно 1% новых жировых клеток). Столь медленная скорость обновления жировой ткани объясняет, почему средства, нарушающие адипогенез (например, некоторые антиретровирусные средства борьбы с ВИЧ-1), вызывают липоатрофию лишь через несколько лет. Липогенез, липолиз и скорость поглощения адипоцитами жирных кислот из триглицеридов крови влияют и на системный обмен веществ. Принято считать, что липолиз активнее протекает в жировой клетчатке внутренних органов, а поскольку продукты липолиза при этом попадают по венам прямо в печень, то они в большей степени влияют на печеночный метаболизм. Висцеральное ожирение во многом определяет повышенную концентрацию липопротеинов в плазме. Ожирение по мужскому типу характеризуется более высоким уровнем липопротеинов, большей скоростью продукции триглицеридов и более выраженной липе- мией после еды. Даже небольшое снижение веса, если оно происходит за счет потери жира в области живота, очень положительно сказывается на здоровье. Ожирение по мужскому типу (туловищное, или «яблоковидное») чревато большим риском для здоровья, чем ожирение по женскому типу (ягодично-бедренное, или «грушевидное»).
В крупных жировых клетках липолиз протекает активнее, чем в мелких. Гипертрофическое ожирение (увеличение размеров адипоцитов) сопряжено с большим сердечно-сосудистым риском, чем гиперпластическое (увеличение количества мелких жировых клеток). Действительно, розиг- литазон и пиоглитазон — тиазолидиндионовые агонисты гамма-рецептора, активируемого про- лифератором пероксисом (PPARy), которые ускоряют превращение преадипоцитов в адипоциты, вызывают прибавку веса у больных с СД2, повышая чувствительность тканей к инсулину и снижая концентрацию триглицеридов в плазме. Возможное объяснение повышения чувствительности к инсулину, несмотря на увеличение степени ожирения и ИМТ, заключается в том, что при этом увеличивается количество мелких жировых клеток.
Еще более наглядным примером нарушения связи между метаболическими последствиями и массой жировой ткани являются синдромы липо- дистрофии/липоатрофии. Как наследственные, так и приобретенные расстройства, характеризующиеся уменьшением подкожных жировых депо (липоатрофия) или перераспределением жира во внутреннюю жировую клетчатку (липодистро- фия), ассоциируются с инсулинорезистентностью и гиперлипопротеинемией. У таких больных ожирение внешне отсутствует, однако сохраняются все его неблагоприятные влияния на обмен веществ. Вероятнее всего, это связано с переизбытком жира в печени, мышцах и поджелудочной железе (синдром «жировых метастазов). В мышцах жирные кислоты или триглицериды индуцируют инсули- норезистентность, в печени — увеличивают продукцию липопротеинов, а в поджелудочной железе — ингибируют секрецию инсулина. Возможно также, что при липоатрофии снижается синтез ади- поцитарных гормонов (лептина, адипонектина), и именно это является причиной метаболических осложнений.
Как бы то ни было, приведенные примеры убеждают в том, что классические метаболические осложнения ожирения зависят от мест накопления жира. Наиболее благоприятным является накопление избытка липидов в подкожной жировой клетчатке. Липолиз с высвобождением жирных кислот приводит к дислипопротеинемии и стеатозу тканей. Медиаторами инсулинорезистентности и других вредных эффектов ожирения могут служить воспалительные цитокины, образующиеся в жировой ткани (например, фактор некроза опухолей). В этой области остается еще много неясного. Тем не менее средства, способствующие секвестрации жира в жировых клетках (например, тиазолидондионы, блокаторы липолиза) или меняющие их эндокринную активность, можно использовать для лечения метаболических осложнений ожирения, несмотря на то, что они увеличивают степень самого ожирения.