Молекулярные механизмы регуляции секреции гормонов

Продукция гормонов регулируется, как прави­ло, на каком-либо одном из трех различных этапов.

1. Синтез гормонов. На нем сказываются изме­нения синтеза самого белка (например, путем уси­ления транскрипции кодирующего гормон гена) или скорости превращения предшественника в гормон (обычно за счет изменений синтеза или активности ферментов, ограничивающих скорость такого превращения).
2. Секреция гормонов. Гормоны могут накапли­ваться в железе, пока под действием соответствую­щего стимула не будут выделены в кровь. Такой механизм обеспечивает возможность быстрого вы­броса большего количества гормона, чем это мог­ло бы быть при изменении только его синтеза.
3. Синтетическая и секреторная способность эндокринной железы. Подчас тропные гормоны или ростовые факторы увеличивают (или умень­шают) число и размеры эндокринных клеток, активно продуцирующих гормон.

В силу различной химической природы гормо­нов их продукция обеспечивается разнообразными синтетическими процессами и специфическими регуляторными механизмами.

Пептидные гормоны

Пептидные гормоны являются продуктами оп­ределенных генов. Вначале образуются мРНК, трансляция которых приводит к появлению све­жих пептидов, поступающих через эндоплазмати- ческий ретикулум и аппарат Гольджи в секретор­ные пузырьки. На данном этапе многие гормоны, включая ГР, ПРЛ и ПТГ, оказываются зрелыми и готовыми к секреции. Другие гормоны (напри­мер, инсулин, АКТГ, КРГ и глюкагон) присутству­ют на этой стадии в виде предшественников, и для образования зрелого пептидного гормона необхо­димо дальнейшее их расщепление протеазами (в некоторых случаях специфическими).

Продукция пептидных гормонов может регули­роваться на различных уровнях. Например, тирео­идные гормоны ингибируют транскрипцию гена ТТГ, что обеспечивает реализацию механизма об­ратной связи. Продукция ангиотензина II ршули- руется ренином, который расщепляет ангиотензи- ноген с образованием ангиотензина L Дальнейшее расщепление ангиотензина I приводит к появле­нию ангиотензина II. Секреция инсулина, запасае­мого в секреторных пузырьках, регулируется глю­козой, которая индуцирует слияние секреторных пузырьков с плазматической мембраной, способст­вуя тем самым выделению гормона в кровь. Глюко­за стимулирует и синтез инсулина. Ионы кальция регулируют как синтез, так и секрецию ПТГ.

Катехоламины

Продукция катехоламинов регулируется на эта­пе их секреции. Катехоламины образуются путем химической модификации молекул аминокислоты фенилаланина. С помощью специфических транс­портеров катехоламины из цитозоля поступают в секреторные гранулы. Слияние этих гранул с кле­точной мембраной и выделение катехоламинов происходит под влиянием стимулов, увеличиваю­щих концентрацию свободного Са²⁺ в клетках.

Тиреоидные гормоны

Тиреоидные гормоны образуются из крупного белка тиреоглобулина, синтезируемого в щитовид­ной железе. Эта железа избирательно захватывает йод и использует его для йодирования остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина. Затем про­исходит «конденсация» йодированных тирозиль- ных остатков с потерей одним из них аминопро- пионовой боковой цепи и соединением двух аро­матических колец (через кислородный атом) в двухкольцевой тиронин, составляющий скелет тиреоидных гормонов. Йодированный тиреоглобу- лин секретируется в просвет фолликулов, где запа­сается в форме, называемой коллоидом. ТТГ сти­мулирует эндоцитоз йодированного тиреоглобу­лина через люминальную мембрану тиреоцитов, в которых под действием протеаз тиреоглобулин расщепляется с образованием свободных тиреоид­ных гормонов. Последние покидают клетку, прохо­дя через базолатеральную мембрану в кровь.

Главной формой секретируемых тиреоидных гормонов является молекула с четырьмя атомами йода, называемая 3,5,3’,5’-тетрайод-Г.-тиронином, или тироксином (Т4). Однако секретируются так­же молекулы тиронина, лишенные одной или более атомов йода. К ним относится и наиболее активная форма гормона — 3,5,3’-трийод-Ь-тиронин (три- йодтиронин, ТЗ), обладающий высоким сродством к ядерным рецепторам тиреоидных гормонов (ТР).

Стероиды

Стероидные гормоны вырабатываются главным образом в надпочечниках, половых железах, пла­центе и нервной системе, хотя небольшое их коли­чество продуцируется и другими тканями, в том числе жировой. Стероиды практически не запаса­ются в эндокринных железах, и поэтому их продук­ция регулируется на этапе синтеза.

Стероидные гормоны образуются из холестери­на под действием ряда оксидаз (ферментов цито­хрома Р450). Скорость синтеза всех стероидных гормонов ограничивается первой реакцией, и именно она регулируется гормональными воз­действиями. Эта реакция заключается в отщепле­нии боковой цепи холестерина с образованием пре- гненолона, катализируется гидроксилирующим ферментом P450scc и протекает в митохондриях. Первичным объектом регуляции является доступ­ность субстрата (холестерина) для фермента, зави­сящая от стимулирующего действия тропных гор­монов на транскрипцию гена, кодирующего так на­зываемый «острый регулятор стероидогенеза» (StAR). Этот белок ускоряет транспорт холестери­на через митохондриальную мембрану.

Вслед за образованием прегненолона происхо­дят его различные ферментативные модификации, в результате которых появляются отдельные сте­роидные гормоны. Экспрессия конкретных фер­ментов, участвующих в этих превращениях, регулируется на уровне транскрипции тканеспеци­фичным образом. Тем самым обеспечивается про­дукция разных стероидов разными клетками.

Витамин D₃

Витамин D₃, как и стероиды, образуется из холе­стерина. При воздействии ультрафиолетовых лу­чей присутствующий в коже холестерин превраща­ется в 7-дегидрохолестерин, а затем в холекальци- ферол (витамин D₃). Последний под влиянием двух митохондриальных ферментов Р450 (25-гид- роксилазы в печени и 1-гидроксилазы в почках) превращается в активную форму витамина — 1,25-(ОН)₂-холекальциферол (см. далее). Этапом, лимитирующим скорость синтеза активного вита­мина, является 1-гидроксилирование, и именно этот этап регулируется ПТГ и концентрацией фос­фатных ионов. Витамин D₃ может поступать в орга­низм и с пищевыми продуктами животного проис­хождения (см. далее). В растениях содержится эр­гокальциферол (витамин D₂), который несколько отличается от витамина D₃; в результате его мета­болизма образуется соединение, по своей активно­сти практически не уступающее 1,25-(ОН)₂-холе- кальциферолу.

Эйкозаноиды

Эйкозаноиды образуются в основном из арахи- доновой кислоты, которая, в свою очередь, синте­зируется из таких предшественников, как линоле- вая кислота (незаменимая жирная кислота, запа­саемая в клеточных мембранах). Арахидоновая кислота может превращаться в различные сигналь­ные молекулы — лейкотриены, гидроксиэйкозатет- раеновую кислоту (НЕТЕ) или простагландин Н2. Последний является предшественником других сигнальных молекул, включая простагландины, простациклины и тромбоксаны. Преобладание того или иного из этих соединений зависит от ли­пидного состава мембран разных клеток и от актив­ности отдельных ферментов, на которую влияют разнообразные стимулы.