Пептидные гормоны взаимодействуют с поверхностными рецепторами клеток, и поэтому генерируемые внутриклеточные сигналы не требуют проникновения этих гормонов через клеточную мембрану. Поверхностный гормон-рецепторный комплекс нередко подвергается «интернализации» путем эндоцитоза и разрушается в клетке. Это укорачивает срок действия гормона и снижает чувствительность клетки к его повторному действию.
Для взаимодействия с ядерными рецепторами гормон должен пересечь клеточную мембрану. Большинство лигандов таких рецепторов являются гидрофобными молекулами, способными проходить через двойной липидный слой мембраны путем диффузии. Однако стероидные гормоны иногда поглощаются клетками в виде комплексов со связывающими белками поверхностной мембраны. Кроме того, клетки разных типов различаются по способности поглощать и выводить многие гормоны, что свидетельствует о существовании механизмов активного импорта и экспорта последних. Таким образом, внутриклеточная концентрация и эффект гормона могут зависеть от различий его транспорта в клетки-мишени.
Метаболизм гормонов. Показаны различные пути метаболизма гормонов с образованием дополнительных предшественников, местно и системно более активных соединений, неактивных продуктов распада в клетках и неактивных форм, подлежащих выведению из организма
Активные механизмы импорта и экспорта играют, в частности, важную роль в действии тиреоидных гормонов. Будучи производными аминокислоты, эти гормоны могут проникать через клеточную мембрану с помощью транспортеров аминокислот и органических анионов. Проникновению Т4, Т3 и их метаболитов в клетки способствует широко представленный в разных клетках 8-й транспортер монокарбоксилата (МСТ8), гомологичный транспортерам других аминокислот. При редком заболевании, характеризующемся высоким уровнем тиреоидных гормонов в сыворотке и тяжелой умственной отсталостью, обнаружены мутации гена этого белка. Считается, что МСТ8 необходим для поступления тиреоидных гормонов в нейроны головного мозга, и что тканеспецифичный гипотиреоз в период развития мозга обусловлен дефектом именно этого транспортера.
МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ И ИХ ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА
Попадая в кровь, гормоны подвергаются метаболическим превращениям. Эти реакции часто приводят к инактивации гормонов и их предшественников, ограничивая тем самым действие активного гормона на ткани. Однако возможна и обратная ситуация, при которой в ходе метаболизма неактивных предшественников гормонов образуются более активные продукты.
Пептидные гормоны
Большинство пептидных гормонов (АКТГ, инсулин, глюкагон, ПТГ и рилизинг-гормоны) сохраняется в крови не более нескольких минут, хотя t1/2 хорионического гонадотропина (ХГ) измеряется часами. Небольшой период полужизни гормонов обеспечивает кратковременность реакций на них и позволяет избежать ослабления гормональных эффектов, что особенно важно для действия инсулина и лептина.
Основной механизм деградации пептидных гормонов заключается в их связывании с рецепторными и нерецепторными участками клеточной поверхности с последующей интернализацией гор- мон-белковых комплексов и их разрушением в клетках. Важнейшая роль в этом процессе принадлежит лизосомам, которые сливаются с эндоцитозными пузырьками, содержащими гормон-ре- цепторные комплексы, в результате чего последние разрушаются протеолитическими ферментами и кислой средой.
Тиреоидные гормоны
Т1/2 тиреоидных гормонов в крови относительно велик (примерно 7 суток для Т4 и 1 сутки для Т3). Под действием минимум трех разных дейодиназ (уровень которых в разных тканях различен) от этих гормонов отщепляются атомы йода. Дейодирование наружного кольца тиронина превращает Т4 (обладающий низкой активностью) в более активную форму — Т3. Синтез фермента, катализирующего этот этап метаболизма тиреоидных гормонов (дейодиназы II типа), может меняться, что создает дополнительную возможность регуляции гормонального эффекта. Например, норадреналин, выделяющийся при охлаждении, стимулирует в бурой жировой ткани грызунов синтез этого фермента. Таким образом, локальный метаболизм гормона может регулироваться температурой тела. Другие реакции дейодирования приводят к образованию неактивных форм тиреоидных гормонов.
Пути метаболизма этих гормонов включают также дезаминирование боковой цепи и конъюги- рование с глюкуроновой или серной кислотой. Недавно показано, что в нервной системе и других органах присутствует большое количество йодированных тиронаминов, образующихся при декар- боксилировании тиреоидных гормонов. Значение всех этих форм для гормональных эффектов неизвестно, хотя установлено, что 3-йодтиронамин активирует сопряженный с G-белком рецептор
(GPR-14) и вызывает у мышей резкое и обратимое снижение температуры тела и брадикардию (состояние, напоминающее зимнюю спячку).
Катехоламины
Метаболизм катехоламинов подробно рассматривается в книге 2. Т1/2 этих соединений составляет примерно 2 минуты. Главными ферментами метаболизма катехоламинов являются катехол-О-ме- тилтрансфераза (КОМТ) и моноаминоксидаза (МАО). Для оценки возможной гиперпродукции катехоламинов определяют уровень их метаболитов — норметанефрина, метанефрина и ванилил- миндальной кислоты (ВМА).
Стероидные гормоны и витамин D
Множественные метаболические превращения стероидных гормонов и витамина D в клетках обычно приводят к образованию неактивных водорастворимых соединений, выводимых с мочой. Исходные молекулы гормонов, хотя и фильтруются в почечных клубочках, но реабсорбируются в канальцах.
Метаболизм этих гормонов не только ограничивает их эффект, но и является важным объектом регуляторных влияний. Например, превращение кортизола в кортизон, катализируемое lip-гидро- ксистероиддегидрогеназой (11(3-ГСД) играет важнейшую роль в регуляции активности минералокор- тикоидных рецепторов. Кортизол взаимодействует с этими рецепторами с высоким сродством, а его концентрация в крови в 1000 раз выше концентрации альдостерона. Поэтому, если бы он не превращался в кортизон, который не связывается минера- локортикоидными рецепторами, то мог бы полностью оккупировать и активировать эти рецепторы в почках. Таким образом, превращение кортизола в кортизон «защищает» минералокортикоидные рецепторы от кортизола и обеспечивает возможность взаимодействия с ними альдостерона (на который 1 ip-ГСД не действует), остающегося основным ми- нералокортикоидом в почках. При генетических дефектах 1 ip-ГСД, когда с этими рецепторами связывается кортизол, возникает состояние кажущегося избытка минералокортикоидов.
Как и в отношении тиреоидных гормонов и витамина D, важную роль в действии стероидных гормонов играет превращение прогормонов в активные формы. Так, из андростендиона и дегидроэпи- андростерона (ДГЭА) может образовываться тестостерон, а из него в тканях-мишенях — эстрадиол и дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ действует иначе, чем тестостерон. Например, он сильнее стимулирует рост раковых клеток в предстательной железе и вызывает облысение по мужскому типу. Модификация метаболизма стероидных гормонов создает также возможность местного увеличения их концентрации в отдельных тканях и тем самым служит дополнительным механизмом регуляции гормональных эффектов.
Простагландины
Простагландины сохраняются в крови всего несколько секунд, подвергаясь действию различных ферментов (в основном окисляющих их 15-ОН-группу), что приводит к инактивации этих соединений.