Эта форма сахарного диабета более чем в 90% случаев обусловлена аутоиммунной агрессией против островкового аппарата поджелудочной железы. У одних больных р-клетки погибают достаточно быстро, у других — медленно. Заболевание характеризуется усилением процессов катаболизма на фоне практического отсутствия инсулина, повышения уровня глюкагона в плазме и неспособности панкреатических Р-клеток реагировать на все известные инсулиногенные стимулы. В отсутствие инсулина три главные его ткани-мишени (печень, мышцы и жировая ткань) не только перестают поглощать питательные вещества из крови, но и выделяют в нее свои запасы глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Нарушения метаболизма жира приводит к образованию и накоплению кетовых тел. Таким образом, в этих случаях метаболические сдвиги, характерные для голодания, сохраняются и после приема пищи; введение инсулина вызывает обратные изменения. Наибольшая частота аутоиммунного сахарного диабета зарегистрирована в Скандинавии и северной Европе. В Финляндии количество больных на 100000 детей в возрасте 14 лет и меньше ежегодно достигает 37, в Швеции — 27, в Норвегии — 22 и в Великобритании — 19. В Греции эта величина составляет 10, а во Франции — 8. Удивительно, что на острове Сардиния сахарный диабет 1 типа встречается столь же часто, что и в Финляндии, хотя в остальной части Италии, в том числе на острове Сицилия, его ежегодная частота не превышает 10 на 100000. В США ежегодно регистрируется в среднем 15 случаев сахарного диабета 1 типа на 100000 детского населения, причем частота этого заболевания выше в тех штатах, в которых проживает большее число выходцев из Скандинавии (например, в штате Миннесота). Наименьшая распространенность сахарного диабета 1 типа (менее 1:100000 в год) отмечена в Китае и некоторых регионах Южной Америки.
Сахарный диабет 1 типа может развиться в любом возрасте, но чаще всего возникает у детей и молодых лиц; максимум его частоты приходится на дошкольный возраст и повторно — на возраст, близкий к периоду полового развития. У членов семьи больного сохраняется пожизненный риск развития сахарного диабета 1 типа. Среди детей, матери которых страдают этим заболеванием, риск составляет 3%, тогда как при болезни у отца он достигает 6%. Среди сибсов такой риск зависит от общих с больным гаплотипов лейкоцитарных антигенов (HLA) (см. далее). При общности одного гаплотипа риск составляет 6%, при общности двух — возрастает до 12-25%. Самый высокий риск существует для однояйцовых близнецов больного; в этих случаях конкордантность по сахарному диабету 1 типа колеблется от 25 до 50%.
В некоторых случаях у больных вначале сохраняется достаточное количество Р-клеток, что обеспечивает отсутствие кетоза, но по мере уменьшения массы этих клеток все же возникает потребность в экзогенном инсулине. Результаты определения антиостров- ковых антител (ICA) у жителей северной Европы свидетельствует о том, что почти у 15% больных сахарным диабетом предположительно 2 типа на самом деле имеет место легкая форма диабета 1 типа [латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых (LAD А)].
Генетика сахарного диабета 1 типа
Судя по конкордантности среди однояйцовых близнецов, генетические факторы при диабете
1 типа играют меньшую роль, чем при диабете
2 типа. Заболевание развивается только у 30-40% однояйцовых близнецов больного диабетом 1 типа. Таким образом, в патогенезе сахарного диабета 1 типа значительная роль принадлежит факторам внешней среды. При диабете 2 типа вероятность его развития у однояйцовых близнецов гораздо выше; это заболевание у них часто развивается в течение 1 года после выявления диабета у пробанда.
Считается, что непосредственной причиной сахарного диабета 1 типа являются инфекции или токсические воздействия у генетически предрасположенных лиц, чья исходно аутоагрессивная иммунная система разрушает панкреатические Р-клетки, пытаясь справиться с патологическим агентом. К факторам внешней среды, нарушающим состояние Р-клеток, относят вирусы (эпидемического паротита, краснухи, коксакивирус В4), токсические химические средства (например, вакор — крысиный яд Ы-З-пиридил-метил-К’-нитрофенил- мочевина) и другие цитотоксические вещества (например, цианистый водород из испорченной тапиоки или корней маниоки).
Не менее половины случаев семейного сахарного диабета 1 типа сцеплено с генами главного комплекса гистосовместимости, расположенными на коротком плече хромосомы 6. Наиболее важными среди них считаются гены, кодирующие молекулы HLA класса II — DQ и DR, необходимые для экспрессии антигенов на поверхности макрофагов и В-лимфоцитов (см. гл. 3). Молекулы HLA класса II связывают антигенные пептиды и представляют их Т-клеточным рецепторам. В отличие от генов DR, в которых полиморфными являются участки, кодирующие только бета-субъединицы молекул DR, в генах DQ полиморфны участки, кодирующие обе субъединицы молекул лейкоцитарного антигена. Поэтому аллель DQ обозначают цифрами для каждой из его А и В субъединиц. Из примерно 20 известных аллельных вариантов гена DR только DR3 и DR4 сопряжены с риском сахарного диабета 1 типа. Среди лиц белой расы DR3, DR4 (или оба) присутствуют у 95% больных диабетом 1 типа и только у 45-50% людей без диабета. В США наиболее высокий риск сахарного диабета 1 типа характерен для носителей обоих аллелей (DR3 и DR4). Как правило, между ними и генами DQ, которые сами несут в себе высокий риск (особенно DQA1*0501, DQB1*0201 (сопряженные с DR3) и DQA1*0301, DQB1*0302 (сопряженные с DR4)] существует неравновесие по сцеплению. Только 2% детей, родившихся в США, являются гетерозиготами по DR3 или DR4, но на их долю приходится около 40% всех больных диабетом 1 типа.
Аллели DQ ассоциированы не только с риском диабета 1 типа, но и с защитой от этого заболевания (часто в сочетании с HLA-DR2). Наибольшей защитной силой из них обладает DQA1*0102, DQB1*0602. Этот гаплотип встречается более чем у 20% людей, но менее чем у 1% детей, предрасположенных к диабету 1 типа. Поэтому из клинических программ по профилактике сахарного диабета 1 типа исключают носителей этого высоко защитного аллеля, несмотря на наличие у них родственников, позитивных по ICA.
Представление о деструкции р-клеток вследствие избирательной потери иммунотолерантности подтверждают данные, согласно которым иммуно- супрессивная терапия препятствует прогрессированию инсулиновой недостаточности у ряда больных с недавно выявленным диабетом 1 типа. Кроме того, в островках поджелудочной железы у детей с сахарным диабетом 1 типа присутствуют обширные инфильтраты из хелперных и цитотоксических Т-лим- фоцитов, а аутоантитела к структурным и секреторным белкам Р-клеток обнаруживаются в сыворотке еще до начала заболевания, а также в течение некоторого времени после установления диагноза.
Теория аутоиммунной деструкции р-клеток базируется на концепции молекулярной мимикрии, согласно которой иммунная система ошибочно атакует белки Р-клеток, гомологичные некоторым вирусным и другим чужеродным пептидам (например, белкам коровьего молока). Эффективность представления пептидов Т-лимфоцитам зависит от строения молекул HLA класса II на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофагов). Поэтому представление антигенов этими молекулами может иметь значение для делеции аутореактивных Т-клеток в тимусе. Отсутствие центральной делеции Т-лимфоцитов, распознающих антигены р-клеток, должно быть фактором, предрасполагающим к развитию сахарного диабета 1 типа. Нарушение представления антигенов может играть роль и в срыве периферической толерантности иммунной системы к аутоантигенам.
У большинства больных диабетом 1 типа к моменту установления диагноза в сыворотке обнаруживаются антитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), инсулину (IAA), глутамат- декарбоксилазе (GAD) 65 и к тирозинфосфатазам (IA-2 и IA2-P). GAD присутствует в панкреатических р-клетках. Этот фермент существует в изоформах с молекулярной массой 65000 и 67000 и обнаруживается также в «тормозных» нейронах ЦНС, секретирующих ГАМ К. При синдроме мышечной скованности (редком неврологическом заболевании) присутствуют аутоантитела не только к GAD-содержащим нейронам, но и ICA; кроме того, среди больных с этим синдромом повышена частота сахарного диабета 1 типа. Антитела к GAD составляют основную массу характерных для диабета 1 типа антител к антигену 64 Да (3-клеток.
У подавляющего большинства сахарным диабетом 1 типа, несмотря на большое количество во фракции ICA антител к GAD (реагирующих in vitro с GAD-содержащими нейронами), проявления синдрома мышечной скованности отсутствуют. У больных с этим синдромом уровень таких антител в сыворотке, как правило, гораздо выще, чем у больных диабетом 1 типа. Тем не менее определение антител к GAD используется при скрининге сибсов больных диабетом детей, равно как и взрослых с нетипичной для диабета 2 типа аутоиммунной формой заболевания. С увеличением продолжительности диабета уровень антител к GAD снижается. После начала лечения инсулином титр IAA также может снижаться.
У лиц белой расы обнаружено слабое, но статистически значимое сцепление диабета 1 типа с полиморфным локусом ДНК, расположенным перед 5’-участком гена инсулина на хромосоме 11. Этот полиморфный локус, не кодирующий белок, содержит вариабельное число тандемных повторов (VNTR). Для лиц белой расы характерны локусы с малым и большим VNTR (соответственно 26-63 и 140-243 повтора). Влияние VNTR на предрасположенность к диабету 1 типа могло бы объясняться тем, что большой аллель этого локуса облегчает транскрипцию гена инсулина в тимусе плода, что способствует негативной селекции (делеции) ауто- реативных по отношению к инсулину Т-лимфоцитов, играющих важнейшую роль в деструкции Р-клеток.
Вклад локуса HLA (хромосома 6) в предрасположенность к сахарному диабету 1 типа гораздо более весбм (примерно 50%), чем вклад локуса, соседствующего с геном инсулина на хромосоме 11 (около 10%). Эти локусы называют IDDM1 (для региона HLA) и IDDM2 (для региона гена инсулина). Изучаются также примерно 16 других генов, гораздо слабее ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа.