Семейство стероидных рецепторов

Семейство стероидных рецепторов

В базальных условиях стероидные рецепторы (ГлР, МР, АР и ПР) представляют собой цито­плазматические многомерные комплексы с бел­ками теплового шока (БТШ) 90, 70 и 56. ЭР, хотя также связаны с БТШ, локализованы главным образом в клеточном ядре. При взаимодействии со стероидными лигандами рецепторы отсоеди­няются от БТШ, что освобождает ранее замаски­рованный сигнал ядерной транслокации и ини­циирует транспорт рецептора в ядро, где он взаи­модействует с гормон-чуствительным элементом (ГЧЭ).

Все гены этого семейства клонированы и секве- нированы, а для многих их продуктов известна кри­сталлографическая структура. Каждый из таких рецепторов содержит N-концевой домен той или иной длины, в определенной степени гомо­логичный соответствующим доменам других чле­нов данного семейства. По крайней мере, в некото­рых рецепторах этот участок, называемый AF1, обладает трансактиваторной функцией, обеспечи­вающей усиление транскрипции генов. Значитель­ные различия в длине N-концевых доменов разных рецепторов свидетельствуют о возможном своеоб­разии механизмов регуляции ими процессов транс­крипции.

Схематическое строение типичной молекулы стеро­идного рецептора. Отдельно обозначены N-концевой (NH₂), ДНК-связывающий (ДСД) и лиганд-связывающий (ЛСД) до­мены. Под каждым из них указана его функциональная актив­ность, выясненная в мутагенетических исследованиях

 Судя по кристаллографической структуре ДНК-связывающей области ГлР, именно аминокислотная последовательность между пер­вым и вторым цинковым пальцем (распознающая спираль) ответственна за специфические контакты рецептора с ДНК. Второй цинковый палец стабили­зирует эти контакты, увеличивая тем самым сродст­во рецептора к ДНК. ДНК-связывающая область содержит также остатки аминокислот, участвующих в димеризации мономеров рецепторов, расположен­ных на соседних участках распознаваемого элемен­та ДНК. За основной областью следует С-концевой домен рецепторного белка. Он отвечает за связыва­ние лиганда, димеризацию или гетеродимеризацию рецепторов и их взаимодействие с белками теплово­го шока. Его субдомен (называемый AF2) обладает и лигад-зависимой трансактиваторной функцией. Интересно, что в отдельных случаях стероидные ре­цепторы могут активироваться не их лигандами. Так, дофамин активирует прогестероновый рецеп­тор и усиливает его влияние на транскрипцию, веро­ятно, посредством фосфорилирования, которое ме­няет конформацию ПР так же, как взаимодействие последнего с прогестероном.

ДНК-связывающие области этих рецепторов контактируют с классическими ГЧЭ. Все рецепторы одного субсемейства обладают высоким сродством к одному и тому же распознаваемому элементу. Таким образом, специфичность действия гормона может зависеть либо от последовательно­стей ДНК, лежащих вне распознаваемого элемента, либо от других, нерецепторных ДНК-белковыхвзаимодействий в непосредственной близости от этого элемента. Интересно, что ГлР, как и неко­торые другие ЯР (например, ЭР), могут связывать­ся с последовательностями ДНК, лишенными классических ГЧЭ. Обнаруженные вначале в про­моторе гена пролиферина у мышей, эти составные элементы ассоциированы с гетерологичными ком­плексами, содержащими ГлР, равно как и с компо­нентами комплекса факторов транскрипции АБ-1 (т.е. с -jun и с-fos). Они обладают уникальной регу­ляторной активностью в отношении смежно распо­ложенных промоторов. Один из таких составных элементов, например, с высокой специфичностью опосредует транскрипционные эффекты в зависи­мости от того, входит ли в комплекс ГлР или МР.

Схема строения двух цинковых пальцев с включенным ионом цинка, формирующих ДНК-связывающий глюкокортикоид- ного рецептора (аминокислоты пронумерованы в соответствии с их положением в полной молекуле рецептора). Затемнены две аль­фа-спиральные структуры, ориентированные в рецепторной молекуле перпендикулярно друг другу. Первая из них (распознающая спираль) контактирует с основаниями главной бороздки ДНК. Жирные стрелки указывают на аминокислоты, контактирующие со спе­цифическими основаниями глюкокортикоид-чувствительного элемента (ГлЧЭ), а тонкие — на аминокислоты, определяющие специ­фичность взаимодействия с ГлЧЭ; избирательные замены в этих позициях могут придавать рецепторам специфичность по отношению к другим чувствительным элементам. Точками помечены аминокислоты, образующие специфические контакты с фосфатным скелетом ЁНК.