Диффузная мастопатия: клиника, диагностика, лечение, профилактика (2 часть)

В некоторых более ранних работах указывается, что индинол подавляет ангиогенные, инвазивные и миграци­онные процессы при канцерогенезе в молочных железах (Weng J. R., Omar H. A., Kalp S. R., Chen С S., 2010). 

Мастопатия вызывается различными причинами, и лечение зависит от выявленного фактора.

При нормоэстрогении и гипопрогестеронемии пато­генетически обусловленным методом терапии являются гестагены. В последние годы стали настороженно отно­ситься к гестагенам с остаточным андрогенным эффектом (депо-провера, норплант, медроксипрогестерона ацетат, норэтистерона ацетат и др.), так как они стимулируют фиброзирование ткани молочных желез. Более предпочти­тельны гестагены, идентичные натуральному прогестерону (утрожестан, дюфастон, прожестожель).

Современные гестагены системного действия тормозят рост клеток МЖ, препятствуют проницаемости капилля­ров, усиливают апоптоз (генетически запрограмированную гибель клеток). Прожестожель хорошо лечит доброкачес­твенные изменения в МЖ, действуя на местном уровне. Он особенно помогает женщинам позднего репродуктивного возраста (36—44 года) по сравнению с группой раннего репродуктивного возраста (18—35 лет). В постменопаузе его эффективность не доказана.

При сочетанной патологии (гиперпластические про­цессы в матке и МЖ) прожестожель можно совмещать с системной терапией гестагенами.

Противопоказанием к системной терапии является на­личие лейомиомы матки. Она содержит рецепторы к прогестерону, пролактину, вследствие чего на фоне перорального приема гестагенов способна к росту. Заменой лечения могут стать мастодинон + прожестожель или индинол + прожес-тожель. При ускоренном росте лейомиомы ее необходимо удалить оперативным путем и, получив гистоанализ, вновь вернуться к выбору терапии.

Попытку назначить только прожестожель при наличии сочетанной патологии можно сравнить с приемом таблетки от головной боли: боль ушла, а причина осталась.

Утрожестан назначают по 100 мг 2 раза в день, дюфас-тон — по 10 мг 2 раза в ден ь. Гестагены при циклических болях в молочных железах используют с 14-го по 25-й дни цикла, всего 3—6 курсов, при постоянных болях препараты принима­ют ежедневно, постоянно в течение 3—6 месяцев и более. На фоне приема гестагенов можно добавить фитопрепараты или витамины-антиоксиданты (А, Е и С). Аскорутин уменьшает сосудистую проницаемость, оказывая антиоксидантный эф­фект за счет содержания витамина С. Побочных эффектов при сочетанной терапии не отмечают, а совместное применение препаратов патогенетически обусловлено (Радзинский В. Е., 2010,2012; Прилепская В. Н. с соавт., 2005; ТагиеваТ. Т. 2005; Манушарова Р. А., Черкезова Р. И. 2006 и др.).

При сочетанной терапии женщины отмечают умень­шение болей, отечности, нагрубания МЖ. При пальпации МЖ на фоне лечения уменьшались тяжистость, дольчатость, очаги уплотнения. При УЗИ МЖ снижались диаметр про­токов и количество кист.

При абсолютной или относительной гиперэстрогении, нарушении менструального цикла у женщин детородного возраста КОК снижают гормональные колебания, блоки­руют овуляцию. Их курсовое назначение составляет от 6 до 12 месяцев, хотя прием препарата можно продолжить, если нужна контрацепция.

В одном из исследований группе прооперированных женщин (секторальная резекция, мастэктомия) в послеоперационном периоде проводилась реабилитация конт­рацептивами (КОК) (новинет, регулон) для нормализации цикла и снижения гиперпластических процессов в молоч­ных железах с положительным эффектом (Ульрих Е. А. Леваков С. А., 2012).

По обобщенным данным ВОЗ (2006 г.) благодаря при­менению гормональной контрацепции в мире ежегодно удается предупредить до 30 000 случаев онкологических заболеваний репродуктивной системы. Контрацепция в целом поддерживает здоровье, так как при обоснованном и своевременном их назначении уходят кисты яичников, уменьшаются размеры миомы матки (диаметр узла не дол­жен превышать 2 см), поддерживается нормальный уровень минеральной плотности кости.

В то же время по статистике частота рака МЖ и смерт­ность от него умеренно, но достоверно растет в случае приема контрацептивов более Шлет. Играет роль прогестероновый компонент, входящий в состав контрацептивов. Выяснено, что наибольший риск представляют препараты с содер­жанием повышенной дозы левоноргестрела. При приеме контрацептивов незначительно увеличивается смертность от болезней печени и желчного пузыря. Возможно влияние и других участившихся причин (инсулинорезистентность, ожирение, сахарный диабет). Есть сведения, что при приеме контрацептивов в 2—3 поколениях достоверно увеличива­ется риск развития ишемии и инфаркта миокарда.

Согласно рекомендациям ВОЗ, контрацептивы не по­казаны при курении, тромбоэмболических осложнениях в анамнезе, включая родственников 1 -й и 2-й линии родства, при тяжелой форме сахарного диабета, тяжелых заболе­ваниях печени, злокачественных образованиях органов репродуктивной системы.

Чем ниже содержание этинилэстрадиола и досто­вернее отсутствие гестагена с остаточной андрогенной активностью в контрацептиве, тем меньше риск пролиферативных изменений в молочных железах. Такими препаратами являются жанин, джес, джес+, ярина, яри-на+, клайра. В клайре синтетический этинилэстрадиол заменен на идентичный натуральному эстрадиол валерат. В качестве гестагенного компонента перечисленные КОК содержат диеногест или дроспиренон с антиандрогенным эффектом. Контрацептив «Зоэли», недавно появившийся на российском рынке, содержит 17р-эстрадиол и номе-гестрол ацетана, метаболически нейтрален, безопасен, так как не вызывает развития рака молочных желез, тромботических осложнений. Все эти препараты можно назначать при диффузных заболеваниях молочных желез, так как доказано, что на их фоне риск перехода в атипи­ческие формы снижается (публикация Международного общества по менопаузе, 2007).

С целью лечения диффузной мастопатии был предложен даназол. Он является производным тестостерона, обладает прогестагенным и андрогенным эффектами. Ранее его ши­роко применяли для купирования развития эндометриоза. Вскоре обратили внимание, что он эффективен при доб­рокачественных заболеваниях молочных желез. Оказывая центральное действие, он тормозит выработку фолликулсти-мулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (Л Г), а также эстрадиола и прогестерона. Обычная лечебная доза препарата 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-6 месяцев. Даназол обладает побочным действием из-за андрогенного эффекта (рост волос в нетипичных местах, угри, себорея, уменьшение молочных желез, снижение тембра голоса, иногда увеличение массы тела, развитие депрессии, пре­кращение менструаций). Препарат обладает тератогенным действием. Для уменьшения побочных эффектов специа­листы предложили особый режим приема: 100 мг в сутки в течение двух месяцев, затем 100 мгс 14-го по 28-й дни цикла. Курс лечения — до 6 месяцев. В настоящее время препарат практически не применяется из-за побочных эффектов.

Гестагены с антиандрогенным эффектом выгодно отли­чаются от гестагенов с остаточным андрогенным эффектом уменьшая нежелательные метаболические осложнения. Это относится как к препаратам контрацептивным, так и к заместительной гормональной терапии.

Пока доказано, что наиболее часто метаболические из­менения в МЖ связаны с гиперэстрогенией (относительной и абсолютной) и гиперпролактинемией. Не исключены и другие факторы, но рано или поздно любой из факторов риска в конечном счете чаще всего приводит к гиперэстро-гении или гиперпролактинемии.

При повышенном уровне пролактина (функциональном или при микроаденоме гипофиза) назначают достинекс (бромокриптин, парлодел) под контролем уровня ПРЛ раз в месяц для подбора адекватной лечебной дозы препарата. При нормальном уровне ПРЛ в течение 3—4 месяцев его контролируют реже, не повышая дозу достинекса. Раз в год проводят МРТ гипофиза.

Если пациентка аккуратно принимала достинекс (или другие аналогичные по действию препараты), а уровень не снижался, необходимо определить не только общий ПРЛ в крови, но и макропролактин. Последний биологически не активен, и, следовательно, при его увеличении пациентка в лечении не нуждается, достинекс можно отменить.

Молочные железы имеют широкий спектр доброкаче­ственных заболеваний, которые успешно лечатся и не все из них повышают риск рака молочных желез. Однако лечение необходимо назначать при полной уверенности в отсутствии рака, атипии клеток, кист более 1 см в диаметре отягощенного анамнеза по раку молочных желез.

К оперативному лечению доброкачественных забо­леваний молочных желез следует подходить обдуманно Отмечено, что секторальная резекция молочных желез по поводу кисты или кист небольших размеров может привести к тяжелой пролиферации фиброзной ткани.

Все узловые формы мастопатии лечат маммологи-онко­логи, даже если процесс кажется доброкачественным.

Лечение при узловых формах или кистах более 10 мм маммологи-онкологи начинают с тонкоигольной пункционной биопсии и цитологического исследования пунктата. При получении цитологического анализа можно прочитать несколько вариантов фиброзно-кистозной мастопатии:

• —   ткань без пролиферации эпителия;
• —   ткань с пролиферацией эпителия;
• —   ткань с атипической пролиферацией эпителия. Две последние формы считаются предраком, лечение проводит маммолог-онколог.

На фоне узловых форм мастопатии рак МЖ встречается в 3—5 раз чаще, чем в общей популяции.

В случае, если маммолог по результату анализа назна­чил операцию, а после операции гистологический ана­лиз подтвердил доброкачественный процесс, гинеколог назначает реабилитационную терапию и в последующем гинекологический и маммологический скрининги (раз в год, или реже, или чаще). Если при гистологическом ана­лизе диагностирован злокачественный процесс, лечение проводит маммолог-онколог. Он может назначить лучевую или химиотерапию, иногда сочетанную (радиационную + химиотерапию). Наблюдение за такой пациенткой про­должает маммолог (скрининг). Гинекологический осмотр, УЗИ гениталий, кольпоскопию целесообразно провести для уточнения состояния гениталий.

При обнаружении в удаленной ткани МЖ рецепторов к эстрогенам или атипических клеток онкологи обычно назначают антиэстрогены (SERM) —тамоксифен, фарестон, нолвадекс или ингибиторы ароматазы {анастрозол, экземестан, летрозол, фемара). При длительном назна­чении ингибиторов ароматазы к терапии добавляют бис-фосфонаты и препараты кальция (из-за риска развития остеопороза).

В странах Европы гинекологи получают широкий уро­вень профессиональной подготовки. Они оперируют молоч­ные железы. После операции при подтверждении рака МЖ лечат агонистами ГнРГ (гонадотропные рилизинг-гормоны) в течение двух лет с тамоксифеном или 5 лет без него. При­меняются и другие схемы лечения. Всеми видами лечения занимается оперировавший пациентку гинеколог.

В России тактика ведения больных разделена между гинекологом и маммологом: оперирует маммолог-онко­лог, он же проводит маммологический скрининг, а реа­билитацию и гинекологический скрининг осуществляет гинеколог, интересуясь заключением маммолога-онколога и свежей ММГ. Такой подход неудобен ни для пациентки, ни для. врача. Наличие маммолога-онколога желательно иметь в штате каждой женской консультации.

В 2013 г. создан Национальный центр онкологии реп­родуктивных органов, который нацелен на профилактику, диагностику и лечение больных. Центр готов обучать кадры с широким уровнем квалификации (см. раздел «Заключение»).

Наиболее благоприятный исход лечения наблюдается при диагностике рака молочных желез на ранних стади­ях: размеры опухоли не более 2 см, лучше менее 1 см, а возраст пациентки больше 35 лет. Если рак выявляется на ранних стадиях, то продолжительность жизни женщин составляет 20 лет в 92-98%; если на поздних стадиях, то 50% женщин погибают в первые 5 лет после операции. Одна из самых частых причин поздней диагностики рака молочных желез: патологией МЖ занимались врачи раз­ных специальностей: гинекологи, маммологи, онкологи, хирурги, рентгенологи, даже народные целители и т. д. Ответственных специалистов не было. В настоящее время основная доля ответственности закреплена за гинеко­логами (приказ № 808Н МЗ РФ от 02.10.2009 г.). Надо надеяться на лучший прогноз для больных, особенно, если подготовка гинекологов будет соответствовать этому приказу.

Считается, что наличие рецепторов к гормонам в ткани молочных желез — благоприятный признак. Если рецепто­ры к эстрогенам отсутствуют, нет смысла назначать SERM или ингибиторы ароматазы. Женщинам с отсутствием рецепторов к гормонам в ткани молочных желез можно на­значать контрацептивы или заместительную гормональную терапию при тяжелом течении климакса после проведенной операции. Выбор препаратов индивидуален. Его необхо­димо соотнести с возрастом пациентки, типом гестагена (желательны гестагены с антиандрогенным эффектом). КОК или ЗГТ, подобранные индивидуально, практически являются препаратами реабилитации после операции на МЖ, гарантом профилактики многих возрастных заболе­ваний и лечения климактерического синдрома (КС). На фоне приема КОК или ЗГТ проводят гинекологический и маммологический скрининги, их частота регулируется ведущим пациентку гинекологом.

Женщинам, нуждающимся в ЗГТ по поводу тяжело протекающего климакса и испытывающим страх возмож­ности развития рака молочных желез, показан ралоксифен (SERM), который не стимулирует пролиферацию ткани молочных желез и эндометрия, качественно снимает КС, способствует профилактике развития остеопороза и не влияет на липидный профиль.

Всемирно известный онколог профессор В. Ф. Семигла-зов (С.-Петербург) использовал перед операцией по поводу рака молочных желез с наличием рецепторов к эстрогенам ингибиторы ароматазы (в качестве неадъювантной терапии). Эти препараты не уступали по результату химиотерапии. Они эффективны для больных, находящихся в менопаузе, с сохраненными рецепторами к эстрадиолу или прогестеро­ну. Ингибиторы ароматазы менее токсичны по сравнению с химиотерапией, при метастазах в кость лучше работают.