Гемохроматозы

Увеличение запасов железа ассоциируется с тканевым повреждением (цирроз, диабет, кардиомиопатия).

Причины

Наследственный гемохроматоз (НГ) — следствие HLA-связанного аутосомно-рецессивного дефекта, способствующего ускорению абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке (2-4 мг/д; норма 1 мг/д у мужчин), что приводит к возрастанию отложения железа (~1 г/год) в различных органах. Анормальный ген определяется у 10% белого населения Америки, частота гомозиготности составляет 5 :1000 человек в Западной Европе. У1-3% гетерозиготности — результат перегрузки железом, возможно сочетание с нарушением абсорбции или метаболизма. ^ 90% случаев НГ. Может быть С282У-гомозиготным или C282Y/НвЗБ-сложным гетерозиготным.

Другие первичные причины перегрузки организма железом (могут иметь одну гемохроматозную аллель)

•  Неонатальный гемохроматоз (выраженные нарушения вследствие отложений железа в матке). Смерть обычно наступает вскоре после рождения. Явный гепатит и внепеченочный (сердце, под­желудочная железа, надпочечники, но не селезенка) сидероз с относительно небольшой выра­женностью в ретикулоэндотелиальных клетках. Фульминантная печеночная недостаточность включает повышение уровня альфа-фетопротеина. Разные уровни фибриногена, тромбоцитопе- ния, анемия, акантоцитоз. Маловодие или, что реже, многоводие указывают на внутриутробную задержку развития плода или водянку плода. Исследование печеночного железа не проводится: у новорожденных его уровень в норме.
•  Ювенильный наследственный гемохроматоз.
•  Ацерулоплазминемия (потеря плазменной ферроксидазой/церулоплазмином активности нару­шает процесс выведения железа из клетки), что приводит к гипохромной микроцитозной анемии.
•  Другие (например, мутация рецептора-22 или ферропортина-1, или перегрузка железом у афри­канцев).

Вторичные

•  Избыточный прием железа (например, избыточное медикаментозное назначение, частые и дрц. тельные трансфузии крови).
•  Анемия с неэффективным эритропоэзом (особенно талассемия, сидеробластная анемия и т. д.) или сниженный эритропоэз (хроническая гемолитическая анемия).

Другие

•  Хронический гемодиализ.
•  Поздняя кожная порфирия (малая).
•  Алкогольное заболевание печени (малое, отложения в Купферовых клетках, не гепатоцитах) и другие заболевания печени.
•  Последующий портосистемный шунт.
•  Врожденная атрансферринемия.

 Повышение ферритина в сыворотке (обьгчно > 1 000 мкг/л); повышен у 2/3 больных гемохрома- тозом, отражает аккумуляцию железа тканями. Является хорошим показателем общего железа в организме, но имеет ограниченную ценность для скрининга, так как может быть увеличен при остром воспалении и менее чувствителен, чем СТ на ранних этапах патологии

•  Рекомендуемые для скрининга уровни (натощак): > мужчины > 350 мкг/л, женщины > 250 мкг/л.
•  Уровень 200 мкг/л у женщин и 250 мкг/л у мужчин = Ч/С 70% /80%. Может не быть повышен­ным у пациентов, не имеющих излишков накопленного железа (например, у детей, молодежи, у женщин в пременопаузе).
•  У 40-летнего пациента с уровнем сывороточного ферритина < 1 000 мкг/л и наследственным ге- мохроматозом, скорее всего, нет печеночного фиброза, и поэтому биопсией печени можно прене­бречь до начала лечения.
•  > 1 000 мкг/л может свидетельствовать о циррозе у гомозиготных лиц с C282Y.
•  > 5 000 мкг/л свидетельствует о тканевом повреждении (например, дегенерации печени) с выбро­сом ферритина в кровоток.

Критический порог, ассоциируемый с циррозом, неизвестен. Биопсия печени, возможно, не показана, если уровень ферритина в норме.

•  Уровень сывороточного железа повышен (обычно > 200 мкг/дл у женщин и > 300 мкг/дл у мужчин, типично 1 000 мкг/дл), но нельзя считать это единственным скрининговым тестом, поскольку существует много других условий, при которых он определяется. Подтверждается j повторными — по крайней мере дважды — исследованиями натощак. Уровень сывороточного Г железа может иметь значительные колебания: наиболее низкий уровень вечером и наиболее высокий между 7 и 12 часами до полудня.
•  Общая железосвязывающая способность трансферрина (ОЖСС) снижается (~ 200 мкг/дл; часто приближается к нулю; обычно при вторичном типе выше, чем при первичном).
• Печеночная биопсия необходима для подтверждения/опровержения диагноза, определения степени накопления железа и повреждения тканевых структур (наличие фиброза/цирроза, других заболеваний печени)! Показана, если при повторном исследовании уровень сывороточного ферритина(> 750 мг/л) и СТ остаются высокими после 4-6-недельного отказа от приема алкоголя. Гистологическое исследование подтверждает появление пятен железа (специальная окраска) в перилобулярных гепатоцитах и билиарном эпителии при наследственном гемохроматозе с небольшим скоплением в Купферовых клетках (в противоположность вторичной перегрузке железа) или костном мозге; на фоне или без развития неактивного цирроза. На поздних стадиях только по биопсии печени нельзя отличить наследственный гемохроматоз от вторичного гемохроматоза. Уровень железа в печени увеличен (норма 200-2000 мкг/г у мужчин и 200- 1600 у женщин). > 1 000 мкг/100 мг сухого вещества печени характерно для гомозиготов, но может достигать 5 000. У некоторых гетерозиготов может достигать 1000 мкг/100 мг, но не превы­шает этого уровня. Фиброз или цирроз обычно не развиваются при уровне < 2 000 мкг/100 мг су­хого веса печени, если пациент не принимает алкоголя. Для химического исследования железа следует использовать отмытую кислотой иглу и поместить образец в контейнер, не содержащий железа. Печеночное железо и сывороточный ферритин также могут быть повышены при алкогольном циррозе, но не в такой степени (< 2 норм), как при гемохроматозе. Уровень печеночного железа следует сопоставлять с возрастом пациента — индекс печеночного железа (определяется отношением концентрации железа в печени, мкмоль/г к возрасту больного, количество лет) у гомозиготных > 2; < 2 у гетерозиготов, здоровых лиц, пациентов с алкогольным печеночным заболеванием. Ложно-отрицательные результаты могут быть следствием кровопускания; ложно-положительные — вторичного гемосидероза.
•  Наличие отложений железа при биопсии других органов (например, синовиальной оболочки, ЖКТ) в значительной степени предполагает наследственный гемохроматоз (НГ); следует произвести окраску на присутствие железа.

Биоптат костного мозга, окрашенный на железо, не дает информации для диагностики НГ.

Другие тесты, оценивающие отложение железа (в случаях, когда печеночная биопсия невозможна)

•  Хелаты (0,5 г IM дефероксамина мезилат) вызывают экскрецию с мочой > 5 мг/сутки при НГ, но только 2 мг/сутки у здоровых лиц. Измерение только хелатного железа, а не скоплений общего железа может снизить качество диагностики НГ; тест не является высокоинформативным.
•  Еженедельное кровопускание в 5-10 случаях приводит к дефициту железа при алкогольном за­болевании печени. При НГ необходимо > 50 кровопусканий еженедельно. Небольшое увеличение сывороточного АЛТ может стать ключом к диагностике непредполагаемого НГ.
•  Печеночные функциональные тесты зависят от степени повреждения печени (типа цирроза). В среднем у женщин концентрация сывороточного ферритина ниже, чем у мужчин; у мужчин частота цирроза (25%) и диабета (15%) в 2 раза больше, чем у женщин.

Лабораторные исследования, указывающие на вовлечение различных органов и гемохроматоз, следует назначать пациентам, у которых нельзя объяснить:

•  инсулинозависимый диабет (СД-1) в 40-75% случаев, непереносимость глюкозы;
•  остеоартрит и хондрокальциноз (псевдоподагрический) примерно в 50% случаев;
•  гипогонадизм/гипофизарная недостаточность примерно в 50% случаев;
•  пигментация кожи («бронзовый диабет*);
•  кардиомиопатия в 33% случаев (застойная сердечная недостаточность;
•  цирроз в 60% случаев, который не исчезает после кровопускания, ассоциируется с алкого­лизмом;
•  портальная гипертензия
•  гепато-целлюлярная карцинома развивается в 30% случаев и становится основной причиной смерти при НГ.

 Лабораторные исследования, которые выполняют при осложнениях и последствиях:

•  повышенная восприимчивость к бактериальной инфекции, особенно Yersinia, Listeria mono­cytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (также встречаются при других условиях накопления железа);
•  макроцитоз и увеличение СОЭ (но не как следствие цирроза) недавно были выявлены при на. следственном гемохроматозе; устраняются после недельных кровопусканий, снижающих гемо­глобин и ферритин.
•  При установлении диагноза НГ следует обследовать других членов семьи; у [2]/4 родных братьев и сестер наличествует заболевание; 5% родителей у больных детей гомозиготы по гемохроматозному гену. При получении отрицательных результатов обследование следует повторять каждые 5 лет.
•  Генотипирование не используют для скрининга спорадических случаев, но информативно — для идентификации близких родственников больного, так как HLA-идентифицированные родственники почти всегда гомозиготны по гемохроматозному гену и имеют высокий риск развития клинического заболевания.