Первичные гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия

Этиология и патогенез

Семейная гиперхолестеринемия (СГХ), гетеро­зиготная форма которой обнаруживается пример­но у одного из 500 людей, представляет собой кодоминантный признак с высокой пенетрантностью.

Поскольку носителями дефекта является полови­на ближайших родственников больного, обследо­вать необходимо всех членов его семьи. Избирательное повышение ЛПНП существует с самого рождения, и в дальнейшем обычно про­грессирует, так что у взрослых гетерозигот концен­трация холестерина в сыворотке составляет 260-400 мг% (6,7-10,4 ммоль/л). У некоторых лиц (особенно из семей с гипертриглицеридемией) со­держание ЛПОНП и ЛППП также превышает нор­му. В отдельных случаях независимые генетиче­ские факторы подавляют проявления СГХ.

В основе этого состояния лежит недостаточ­ность рецепторов ЛПНП на клеточных мембранах, которая может быть связана с различными наруше­ниями их структуры, трансляции, модификации или внутриклеточного транспорта.

Некоторые больные являются компаунд-гете­розиготами. При сочетании носительства дефек­тов кинетики рецепторов с носительством дефек­тов их структуры уровень холестерина достигает 500-800 мг% (13-20,8 ммоль/л). У гомозигот по нулевым аллелям уровень холестерина может превышать 1000 мг% (26 ммоль/л), и атероскле­роз у них развивается очень быстро.

В силу ускоренного превращения ЛПОНП в ЛПНП скорость продукции ЛПНП у гомозигот повышена в гораздо большей степени, чем у гетеро­зигот. У последних большее, чем в норме, значение имеет элиминация ЛПНП по пути, не опосредован­ном рецепторами, тогда как у гомозигот этот не опосредованный рецепторами путь элиминации ЛПНП является единственным.

Клинические проявления

Часто наблюдаются сухожильные ксантомы в виде широких или веретенообразных масс. Они могут поражать практически любое сухожилие, но легче всего выявляются на ахилловом и связке над­коленника, а также на сухожилиях разгибателей пальцев рук (см. рис. 10.3, Е, Ж, 3). Физически активные больные нередко жалуются на боль в об­ласти прикрепления пяточного сухожилия (вслед­ствие его микронадрывов). Липоидная дуга рого­вицы (см. рис. 10.3, Б) нередко развивается уже к 20-30-летнему возрасту. Может иметь место и ксантелазма (см. рис. 10.3, А). Однако эти измене­ния в ряде случаев наблюдаются и у лиц без гипер- липопротеинемии. У гетерозигот ускорено разви­тие атеросклероза коронарных сосудов. Не исклю­чено, что это связано с наследованием двух независимых дефектов. У гомозигот по СГХ забо­левание протекает особенно тяжело. Ксантоматоз быстро прогрессирует. Появляются туберозные ксантомы (см. рис. 10.3, В, Г) и бляшки на конечно­стях, ягодицах, в межпальцевых складках и на аор­тальных клапанах. ИБС может проявляться уже в первые 10 лет жизни.

На СГХ указывает уровень холестерина в сыво­ротке выше 300 мг% (7,8 ммоль/л) в отсутствие вы­раженной гипертриглицеридемии. Диагноз подтвер­ждается наличием аналогичных изменений у бли­жайших родственников больного, особенно в семьях без других фенотипов гиперлипопротеинемии. Поч­ти патогномоничным ( за исключением бета-ситосте- ролемии, сухожильно-мозгового ксантоматоза, нару­шения связывания апо В и аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемии) признаком являются сухо­жильные ксантомы. Хотя повышенное содержание холестерина можно обнаружить уже в пуповинной крови, легче всего подтвердить диагноз по уровню холестерина после первого года жизни.

Лечение

Концентрацию ЛПНП снижают ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы, но для достижения опти­мального эффекта часто требуется сочетать их с ниацином, анионообменными смолами или эзети- мидом. Такая комбинация у большинства больных приводит к уменьшению уровня холестерина до 100 мг% (2,6 ммоль/л) и ниже. Особенно трудно лечить гомозиготную СГХ. Частичного снижения уровня холестерина у них удается добиться с помо­щью плазмафереза в сочетании с ниацином и ста- тинами. Резкое падение концентрации ЛПНП наблюдалось после трансплантации печени, что иллюстрирует роль печеночных рецепторов в эли­минации этих липопротеинов.

Семейная смешанная гиперлипопротеинемия

У некоторых членов семьи больных с СГХ по­вышен уровень только ЛПНПиЛППП.У других обнаруживается повышенная концентрация толь­ко ЛПОНП или ЛПОНП и ЛПНП. В ряде случаев такая гиперлипопротенемия выявляется у детей. В отличие от большинства больных с СГХ, уро­вень холестерина может составлять всего 250 мг% (6,5 ммоль/л), а ксантомы — отсутствовать. Ис­следование родословных свидетельствует о кодо- минантном наследовании этого состояния.

Атеросклероз коронарных сосудов развивается быстрее и лежит в основе примерно 15% случаев ИБС и инфаркта миокарда. Главный дефект за­ключается в усиленной секреции ЛПОНП.

Лечение следует начинать с диеты, ниацина или ингибиторов редуктазы. Иногда для нормализации уровня холестерина и триглицеридов приходится использовать комбинацию этих средств. Альтерна­тивный метод лечения предполагает применение розувастатина с фенофибратом.

Повышение уровня лп(а)

В норме Лп(а) составляет очень небольшую фракцию липопротеинов плазмы, но в некоторых случаях его уровень значительно возрастает. Он об­разуется путем присоединения к ЛПНП (содержа­щих апо В) гомологичного плазминогену белка апо(а), ингибирующего фибринолиз. Лп(а) обнару­живается в атеросклеротических бляшках, и многие (хотя и не все) исследования свидетельствуют о его роли в качестве независимого фактора риска ИБС. Содержание Лп(а) в плазме определяют иммуноло­гическим методом. В большинстве случаев уровень Лп(а) не достигает 10 мг%, но у некоторых — возрас­тает до 500 мг%. Концентрации выше 30-50 мг% со­пряжены с дополнительным риском развития ИБС, особенно при одновременно повышенном содержа­нии ЛПНП. Уровни Лп(а) чаще всего генетически детерминированы, но могут возрастать и при других расстройствах, например, при нефрозе. Единствен­ным средством лечения является ниацин, хотя он эффективен не у всех больных.

Семейный дефект апо в

Мутации гена апо В-100, меняющие структуру лигандного домена этого белка, нарушают связыва­ние ЛПНП с их рецепторами. Наиболее часто (1:500) встречаются две мутации в кодонах 3500 и 3531, которые могут сочетаться с СГХ (компа­унд-гетерозиготы). При одних только лигандных дефектах гиперхолестеринемия, как правило, выра­жена в меньшей степени, чем при СГХ, поскольку элиминация остатков ЛПОНП остается нормаль­ной, и продуцируется меньше ЛПНП. У больных могут появляться сухожильные ксантомы. Риск ИБС повышен. Эффективность лечения ингибито­рами редуктазы различна. Повышающая регуляция рецепторов ЛПНП во многих случаях не полностью компенсирует дефект (хотя продукция ЛПНП может снижаться из-за эндоцитоза ЛППП через взаимодействие апо Е с рецепторами ЛПНП).

Недостаточность 7а-гидроксилазы

Инактивирующие мутации гена холестерин-7а-гидроксилазы препятствуют превращению холестерина в желчные кислоты, что приводит к его накоплению в гепатоцитах. Снижающая регу­ляция рецепторов ЛПНП сопровождается повы­шением уровня ЛПНП в плазме. Может увеличи­ваться и содержание ЛПОНП. Гомозиготы плохо поддаются лечению одними ингибиторами редук- тазы, и у них часто появляются холестериновые камни в желчном пузыре. У гетерозигот уровень ЛПНП повышен лишь в умеренной степени. Для лечения используют сочетание ингибиторов редуктазы с ниацином.